胰岛素促泌剂有哪些
1. 胰岛素促泌剂有哪些2. 胰岛素促泌剂是什么3. 如何选择胰岛素促泌剂二、胰岛素促泌剂的服用时间三、服胰岛素促泌剂要注意什么胰岛素促泌剂有哪些1、胰岛素促泌剂有哪些
主要有格列苯脲、格列奇特、格列吡嗪、格列喹酮、格列苯脲、瑞格列奈。该类药有磺脲类和格列奈类两大类药,两类药的区别是:由于作用在胰岛β细胞上的位点不同,胰岛素分泌高峰和持续的时间不同。
磺脲类药起效慢,使刺激出的胰岛素达峰需1.5小时,使胰岛素分泌达峰时间与餐后血糖达峰时间同步,才能有效地降低餐后1小时的血糖,故一般提前在餐前半小时服,而且该药作用时间长,对基础血糖也有降低作用,但该药主要针对降低餐后血糖。如果下餐未按时进餐易出现低血糖。
格列奈类药起效快,服药后立即可以进餐,在餐后1小时血糖高峰时刺激分泌的胰岛素也同时达到高峰,能有效地控制餐后高血糖。
2、胰岛素促泌剂是什么
胰岛素促泌剂,顾名思义,是促进胰岛素分泌的一类药物,目前分为磺脲类、格列奈类和二肽基肽酶-4抑制剂类三大类,其作用机制有相似点也有不同点。
2型糖尿病患者的病情与胰岛B细胞功能退化和胰岛素抵抗等有关,血糖升高的程度可部分反映胰岛B细胞功能退化的严重程度。有研究表明,正常人在进食后30分钟出现生理性胰岛素分泌峰值;而空腹血糖18.0mmol/L时,餐后胰岛素分泌已经非常微弱了。在过去的半个世纪里,只有磺脲类药物可促进胰岛B细胞分泌胰岛素,近年来,促胰岛素分泌剂又新增了格列奈类药物这个新家族,让内分泌科医生可以根据糖尿病不同阶段和胰岛B细胞功能受损情况,作出不同的选择。
3、如何选择胰岛素促泌剂
3.1、按糖尿病类型选药
1型糖尿病患者必须终生使用胰岛素;2型糖尿病患者在饮食、运动及口服抗糖尿病药物效果不好、出现急性合并网膜病变、尿毒症等应激状态(严重感染、急性心梗、脑卒中等)、大中型手术围手术期及围孕产期也必须使用胰岛素治疗;除上述情况外的2型糖尿病患者应考虑使用口服抗糖尿病药物。
3.2、依患者体形选药
理想体重(公斤):身高(厘米)-105,如果实际体重超过理想体重10%,则认为体形偏胖,首选双胍类或糖苷酶抑制剂,因为该类药物有胃肠道反应和体重下降的副作用,对于超重或肥胖患者来说,运用此类降糖药物是比较合理的。
3.3、按高血糖类型选药
如果是单纯的餐后血糖高,而空腹和餐前血糖不高,则首选糖苷酶抑制剂;
如果以餐后血糖升高为主,伴有餐前血糖轻度升高,应首先考虑苯甲酸衍生物;如果空腹、餐前血糖高,不管是否有餐后血糖高,都应考虑用磺脲类、双胍类或噻唑烷二酮类。胰岛素促泌剂的服用时间
凌晨服药目的是降低空腹高血糖。有些病人,睡前至凌晨三四点钟血糖控制较好,自4点后血糖升高,到六七点时进入高峰,血糖可达10毫摩尔/升左右,称“黎明现象”。此时的高血糖显然与晚餐进食过多或降糖药用量不足无关,而与机体在午夜分泌较多的生长激素和皮质醇有关。睡前用胰岛素过量,也可引起凌晨高血糖,称“苏木杰效应”。
餐前半小时服用目的是将降糖药刺激胰岛B细胞分泌胰岛素的时间,与餐后血糖升高的时间同步,从而使降糖药发挥较大效果。需餐前服用的中短效磺脲类降糖药有格列喹酮、美比达、迪沙片、格列本脲、消渴丸等。
餐时服药诺和龙、优泌乐是刺激胰岛素分泌的降糖药。胰岛素分泌时间与血糖升高时间同步,故不用提前,在进餐时服用即可,此药义称餐时降糖药。服药必吃饭,若服药后不吃饭,易发生低血糖。
服胰岛素促泌剂要注意什么
1、注意药物配伍,以合理使用剂量或慎用、禁用某些药物。如磺脲类与双脲类同时使用可增强降血糖作用。
2、口服糖尿病药,适用于非胰岛素依赖型糖尿病在单纯饮食控制后血糖水平仍较高时,不能用于胰岛素依赖型糖尿病,以免因无效而贻误病情。
3、各种制剂,均宜从较小剂量开始,每晨服1次,然后按病情及疗效逐渐酌增剂量较为稳妥。
4、如有胃肠不适、皮肤过敏、白细胞减少、肝功能受损或低血糖反应时,应及时找医生处理。
5、中草药制剂疗效不肯定,宜作为辅助治疗,或用于轻型、稳定型患者的治疗。
6、长期服用某一制剂时,可渐见无效,则须及时换用另一制剂。
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糖苷酶抑制剂
是一类含氮的拟糖类结构能抑制糖苷键形成的化合物。
从结构上可分为两组:第一组氮原子在环上有野尻霉素(nojirimycin)、半乳糖苷酶抑素(galactostatin)、寡糖酶抑素(oligostatin)等。第二组氮原子在环外，如阿卡糖(acarbose)，validoxylamine A、B，有效霉素A、B(海藻糖苷酶抑制剂)等，从抑制酶范围上看，它包括了部分α-葡萄糖苷酶抑制剂、半乳糖酶抑制剂、唾液酸抑制剂、淀粉酶抑制剂。
通过抑制小肠粘膜上皮细胞表面的糖苷酶，延缓碳水化合物的吸收(就像人为的造成"少吃多餐")，从而降低餐后血糖，故适宜那些单纯以餐后血糖升高为主的患者。餐前即服或与第一口饭同服，且膳食中必须含有一定的碳水化合物(如大米、面粉等)时才能发挥效果。
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DPP-4抑制剂
DPP-4抑制剂即二肽基肽酶4抑制剂，是一类治疗2型糖尿病的药物，该类药物能够抑制胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(GIP)的灭活，提高内源性GLP-1和GIP的水平，促进胰岛β细胞释放胰岛素，同时抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素，从而提高胰岛素水平，降低血糖，且不易诱发低血糖和增加体重。
1. DPP-4抑制剂作用机制
语音
肠促胰岛素（incretin）是一类在肠道生成的具有促胰岛素分泌作用的多肽激素，在人体内主要包括胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP）。其中，GLP-1的作用特点包括：①在餐后生成，以葡萄糖依赖的方式促进胰岛β细胞分泌胰岛素从而降低血糖，不易诱发低血糖；②抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素；③延迟胃排空从而有利于餐后血糖的控制；④降低食欲，减少食物的摄入；⑤抑制肠道分泌脂蛋白并可能降低作为心血管疾病危险因子的餐后高血脂，从而具有心脏保护作用；⑥在体外可调节胰岛β细胞再生、增殖和存活。
DPP-4是一种细胞表面的丝氨酸蛋白酶。DPP-4在肠道中表达最高，在肝脏、胰腺、胎盘、胸腺也有表达。DPP-4可以灭活多种生物活性肽，包括GLP-1 和GIP。DPP-4 抑制剂可以使 DPP-4失活，从而不分解GLP-1 ，通过提高GLP-1的水平，发挥控制血糖的作用，是目前治疗糖尿病的主攻方向之一。
2. DPP-4抑制剂品种
语音
迄今，世界范围内已上市多种DPP-4抑制剂：西格列汀（sitagliptin）、维格列汀（vildagliptin）、沙格列汀（saxagliptin）、阿格列汀（alogliptin）、利格列汀（linagliptin）、吉格列汀（gemigliptin）和替格列汀（teneligliptin）等。
3. DPP-4抑制剂药代动力学特点
语音
DPP-4抑制剂（列汀类药物）在各自的治疗剂量下对 DPP-4 的抑制率大体相似。它们都有较高的口服生物利用度，且不受进食与否影响；吸收快，达峰时间通常在1~2h。除维格列汀一日2次给药外，其余列汀类药物都是一日1次给药。列汀类药物中只有沙格列汀主要由CYP 3A4/A5代谢，其他DPP-4抑制剂发生药物相互作用的风险较低。除利格列汀通过肝肠循环排泄外，其余都主要通过肾脏排泄。
4. DPP-4 抑制剂面临的问题
语音
4.1 选择性 对目前已经上市的DPP-4抑制剂类药物的临床研究表明，在使用DPP-4抑制剂治疗2型糖尿病的研究中，无论是使用单药治疗，还是与抗高血糖药物联合治疗，其治疗均显示出良好的效果。随着对DPP家族研究的不断深入，发现了具有DPP-4类似活性的酶家族，这些酶主要包括纤维细胞活性蛋白(FAP)、DPP-2、DPP-8 和 DPP-9，目前对这些酶的生理功能及作用尚未十分清楚。若DPP-4抑制剂对这些酶的功能造成影响，可能会引发新的问题和风险。因此，DPP-4 抑制剂应具备很高的特异性，否则在治疗过程中可能会引发很多不良反应。对于此类问题有待于进一步研究及探索。
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TZD类糖尿病药物或将全面下架
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SGLT-2抑制剂，中文名为钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2)抑制剂，可以抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，使过量的葡萄糖从尿液中排出，降低血糖。这是一类新型抗糖尿病药物。
钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2)抑制剂可以抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，使过量的葡萄糖从尿液中排出，降低血糖。为糖尿病的治疗提供了一条新的途径，成为降糖药物研究的热点。
SGLTs和SGLT-2抑制剂
语音
肾脏在机体糖代谢方面发挥着非常重要的作用，葡萄糖在肾小球滤过，并在肾近曲小管重吸收。葡萄糖在生物体内不能自由通过细胞膜的脂质双分子层，必须借助于细胞膜上的葡萄糖转运蛋白。钠依赖的葡萄糖运载体(SGLTs) 是一类在小肠黏膜和肾脏近曲小管中发现的转运基因家族，肾脏重吸收葡萄糖的过程主要由 SGLTs 介导。其中，SGLT-1 和 SGLT-2 最为重要，SGLT-2 起主导作用。SGLT-1 主要分布在小肠刷状缘和肾脏近曲小管较远的S3段，少量表达于心脏和气管，是一种高亲和力、低转运能力的转运体。SGLT-2主要分布在肾脏近曲小管S1段，是一种低亲和力、高转运能力的转运体，其主要生理功能是在肾脏近曲小管完成肾小球滤过液中90%葡萄糖的重吸收，其余10%由SGLT-1完成。研究发现 SGLT-1 发生基因变异，可导致严重的腹泻，甚至危及生命 [1] ，而 SGLT-2 发生基因变异，可导致 140 g·d-1 的肾糖排出，而且没有明显的不良反应。
SGLT-2选择性抑制剂作为降糖药新靶点由于其特异性分布在肾脏，对其他组织、器官无显著影响；胰岛素抵抗的糖尿病患者仍可受益；且具有不易发生低血糖风险、不增加糖尿病患者体重等优势。SGLT-2抑制剂成为国内外新兴起的一个研究热点。第 1 个发现的 SGLT-2 抑制剂是天然产物根皮苷(Phlorizin)，但由于它容易被体内的糖苷酶水解成糖苷和根皮素，而且对 SGLT-1 和 SGLT-2 的选择性差，不良反应较大，因此没有成为糖尿病的治疗药物。目前全球共有6种SGLT-2抑制剂上市，分别为：Canagliflozin(坎格列净)、Dapagliflozin(达格列净)、Empagliflozin (恩格列净)、Ipragliflozin(依格列净)、Luseogliflozin(鲁格列净) 以及Tofogliflozin(托格列净)。其中，达格列净已经通过国家食品药品监督管理总局（CFDA）的批准在中国上市。
SGLT-2抑制剂降血糖的作用机理
语音
SGLT-2主要在肾脏表达，而SGLT-1部分在肾脏表达，主要表达于肠道。约90%的葡萄糖通过近曲小管S1段SGLT-2的作用被重吸收，约10%的葡萄糖通过近曲小管S3段SGLT-1的作用被重吸收。也就是说，SGLT-2在葡萄糖的重吸收中起主要的作用，SGLT-2转运肾重吸收葡萄糖的90%，而SGLT-1 只占其余10%。因此，SGLT-2的抑制剂可以阻断近曲小管对葡萄糖的重吸收而通过尿排出多余的葡萄糖，从而达到降低血糖的目的。 [2]
SGLT-2抑制剂的降糖作用
语音
SGLT-2抑制剂具有高选择性和特异性，可减少近曲小管对葡萄糖的重吸收，增加尿葡萄糖排出，从而降低血糖水平。多项研究表明， SGLT-2抑制剂对2型糖尿病患者的HbA1c都有不同程度的下降。空腹血糖(Fasting Plasma Glucose，FPG)也有显著的下降。 [3]
SGLT-2抑制剂对胰岛β细胞功能的影响
语音
研究发现SGLT-2抑制剂可以保护胰岛 β细胞功能。Brunton研究发现与安慰剂组相比，达格列净单药疗法可使 HOMA-2%B由 13.2%上升到17.3%；达格列净合并二甲双胍疗法可使HOMA-2%B由 8.3%上升到13.4%。另有研究发现，达格列净合并沙格列汀可使HOMA-2%B增加24.9%，而安慰剂组仅升高 5.2%。坎格列净300mg可使HOMA-2%B升高22.8%。 [4]
SGLT-2抑制剂对体重的影响
语音
现有的大量研究还显示， SGLT-2抑制剂在有效降糖同时，还可有效减轻体重。 Leiter教授多中心研究发现100mg坎格列净组、300mg坎格列净组体重变化相似，两组平均体重都下降了3.6kg，而格列美脲组患者平均体重增加了0.8kg。 Sakai等人也发现坎格列净可明显降低2型糖尿病患者体重，其体重降低的幅度与BMI成正比，对于BMI≥ 30组治疗后其体重下降幅度大于其他BMI各组。
SGLT-2抑制剂对血压的影响
语音
SGLT-2抑制剂还有益于控制血压。Amin等人使用氢氯噻嗪作为阳性对照，对Ertugliflozin（一种选择性 SGLT-2 抑制剂）的降压效果进行了研究，对于合并高血压的2型糖尿病患者，Ertugliflozin不仅能有效降低血糖水平，还有着与氢氯噻嗪相当的降压效果。Ertugliflozin的降压效果很可能源自渗透性利尿作用。
SGLT-2抑制剂的心血管获益
语音
EMPA-REG OUTCOME的一项前瞻性临床试验，共纳入7000例心血管高危的2型糖尿病患者。在平均跟踪3.1年后结果显示，给予标准治疗每日10mg或25mg的SGLT-2抑制剂恩格列净治疗组较安慰剂组可明显降低心血管病高危的2型糖尿病患者的心血管病风险(主要包括降低非致死性心肌梗死、心血管死亡和非致死性卒中的发生风险)。这也是首个在心血管结局研究中被证实具有降低心血管疾病风险的降糖药。
SGLT-2抑制剂的肾保护作用
语音
由于SGLT-2 抑制剂主要是通过肾脏发挥其在血糖稳态调节的作用，因此其肾脏安全性的问题一直备受关注。研究发现，达格列净不仅能有效控制2型糖尿病患者的血糖水平，而且对于轻、中度肾功能不全患者还有潜在的肾脏功能保护作用。
SGLT-2抑制剂的安全性
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目前，观察到的SGLT-2抑制剂常见的不良反应包括：生殖系统霉菌感染、泌尿系统感染、容量不足、酮症酸中毒等。SGLT-2抑制剂其主要的不良作用是可增加患者生殖道感染风险，但该风险是可控的。患者无需因为生殖道感染而停用或中断服用SGLT-2抑制剂。关于酮症酸中毒不良反应，目前认为， SGLT-2抑制剂与酮症酸中毒的因果关系尚不明确，发生率亦非常低。 [5]
应用前景
语音
综上，SGLT-2 抑制剂有望成为一类有效治疗 T2DM的新型药物。SGLT-2抑制剂是目前新型的降糖药，其具有独特的不依赖于胰岛素分泌的降糖途径，现有的临床研究 [3] [4] [5] 显示，SGLT-2抑制剂不论单药还是联合用药，都具有非常确凿、有效的降血糖效果。2015美糖尿病协会(The American Diabetes Association，ADA )和欧洲糖尿病研究协会( the European Association for the study of diabetes，EASD)立场声明均推荐SGLT-2抑制剂为2型糖尿病的二、三线用药，且可与二甲双胍或其他降糖药联合使用。
