一文总览｜2021肺癌十大靶点全面解读及对应靶向药物方案盘点

作者：Cancer 百科

放眼全球，肺癌仍然是全球癌症死亡率第一的癌症，据统计，肺癌导致的死亡人数超过了乳腺癌，前列腺癌，结直肠癌和脑瘤的总和，成为威胁人类健康的头号公敌！

庆幸的是，靶向治疗使驱动基因型肺癌逐渐成为临床可控的疾病，相比化疗时代，提升了晚期NSCLC患者的生存时间，EGFR、ALK、PI3K/AKT/mTOR、RAS-MAPK、RET、MET、BRAF 和 NTRK/ROS1阳性的患者已经有了越来越多的治疗选择，全球肿瘤医生网医学部将目前肺癌常见的十大突变靶点可用的靶向药物及最新研发进展整理出来，供大家参考。

表一：晚期肺腺癌常见突变及可用的靶向治疗

肺癌十大黄金靶点解读及治疗方案盘点！

目前，针对非小细胞肺癌常见的十大靶点，全球肿瘤医生网医学部将FDA 批准的靶向药物以及相应的临床试验、疗效和常见不良反应总结如下，病友们可以先收藏下来，方便需要时查看。此外针对肺癌各靶点NCCN指南推荐的权威治疗方案，此前整理过一篇文章，想了解的病友可点击查看：2021.v5版非小细胞肺癌NCCN指南新鲜出炉！十大靶点治疗方案更新解读！

FDA批准的靶向药物药品信息汇总

注：点击查看大图

NA：不可用，NR：未达到

*表示未经治疗的患者的数据

ǂ尚未获得 FDA 批准的药物

π文本中提到的每个试验的引用

01

EGFR

EGFR(epidermal growth factor receptor，ErbB-1或HER1)全称表皮生长因子受体。主要在肺腺癌、亚裔、非吸烟及女性患者中，大约有 15% 的白种人和 30-50% 的亚洲人中有 EGFR 基因突变。无吸烟史者，比例高达 50-60%。

常见突变：外显子19和21，占90%，称为经典型突变。

罕见突变：10%为外显子18和20的突变。

耐药方案:

一代二代靶向药耐药后方案：

对于大部分EGFR突变的患者来说，有靶向药是万幸，但是不得不面对的问题是耐药，据统计EGFR突变的患者在接受一代和二代药物治疗后通常会出现以下突变，目前上市的第三代靶向药奥西替尼可以针对这部分耐药的患者。

除此之外，全球仍在积极研发第三代 EGFR 抑制剂：

1.Lazertinib (YH25448) 是一种高度突变的选择性 TKI，可针对 EGFR 耐药突变，包括 T790M。在 I/II 期研究中，发现在第一代或第二代 EGFR TKI 治疗后出现疾病进展且具有明确肿瘤的患者中，总缓解率 (ORR) 为 57.9%，疾病控制率为 89.5% ；

2.Olmutinib 在一项开放标签的国际 2 期研究中，患者存在T790M 耐药突变，客观缓解率46.3% ，疾病控制率（DCR）为86.4%；

3.Nazartinib (EGF816) 对于EGFR初治和耐药突变的患者均显示出抗癌活性。在一项 I 期试验中总体反应率为 69%，纳扎替尼也正在与吉非替尼 (NCT03292133) 和曲美替尼 (NCT03516214) 联合进行研究；

4.阿氟替尼 (AST2818) 在一项 IIB 期单臂研究中对第一/第二代 EGFR-TKI 治疗后进展的 EGFR T790M 突变或原发性 EGFR T790M 突变的肺癌患者进行了研究，记过显示客观缓解率（ORR） 为 73.6%。

三代靶向药奥西替尼耐药后的治疗方案：

奥西替尼耐药是很多接受靶向治疗的肺癌患者面临的困境，因为截止目前位置，FDA 没有批准任何针对奥希替尼治疗后进展的靶向治疗。常规的治疗方案是化疗或化疗联合免疫治疗，正在进行的研究如Impower 150 ，ORCHARD 试验 (NCT03944772) ，Checkmate 722 (NCT02864251)，和KEYNOTE-789 (NCT03515837) 。

第四代EGFR抑制剂已初现曙光！

除了上面的研究，针对三代靶向药耐药难题，全球的目光都聚焦在第四代EGFR抑制剂上，目前已初现曙光的第四代 EGFR TKI，包括 EAI045 和 BLU-945，可克服 C797S，这是奥希替尼最重要的靶向耐药机制。

1.EAI045 是第一个针对 T790M 和 C797S EGFR 突变的变构抑制剂。它已在小鼠模型中与西妥昔单抗联合使用显示出疗效；

2.BLU-945 是另一种第四代 EGFR TKI，可有效抑制携带 L858R 或外显子 19 缺失突变以及获得性 T790M 和 C797S 的三重突变 EGFR抑制剂，可以说非常强大；

3.CLN-081 (TAS6417) 是一种有效的泛突变选择性 EGFR 抑制剂，可针对 EGFR 外显子 19 缺失、L858R、T790M、G719X、L861Q、S768I 和外显子 20 插入突变有效抑制。目前正在进行 I/II 期试验（NCT04036682）。

02

ALK

3-7% 的非小细胞肺癌患者会出现ALK突变。针对这一突变位点的最早上市的药物为2011年获得FDA批准的克唑替尼（Crizotinib），对比化疗，克唑替尼可以使ALK（+）的非小细胞肺癌患者中位无进展生存期延长近5个月。目前，已有五款ALK-TKI获批，一代更比一代强。2021年3月3日，FDA最新批准了第三代ALK抑制剂lorlatinib用于ALK阳性非小细胞肺癌一线治疗！原文链接：“钻石靶点”再添猛将！第三代ALK抑制剂劳拉替尼进军一线治疗！

FDA批准的药物：

克唑替尼（Xalkori）

色瑞替尼（Zykadia）

艾乐替尼 (Alecensa)

Brigatinib (Alunbrig)

劳拉替尼（Lorbrena）

ALK抑制剂最新研究进展：

1.SAF-189 s 是一种新型选择性 ALK 抑制剂，具有强大的入脑活性。在一项 I/II 期研究中显示所有 34 例均实现了肿瘤缩小；

2.TQ-B3101 是一种多靶点抑制剂，可抑制 ALK、ROS1 和 MET。在 I 期研究中，招募了 27 名肺癌患者（19 名 ALK + 、6 名 ROS1 + 、2 名 MET 扩增）患者，客观缓解率（ORR） 为 87.5%。8例脑转移患者的ORR为62.5%（5/8）。目前，TQ-B3101 正在 ALK 阳性，克唑替尼耐药的非小细胞肺癌患者中进行 2 期试验研究（NCT04056572）；

3.TPX-0131是新一代ALK抑制剂，可克服多种ALK耐药突变，尤其是SFM G1202R和复合突变L1196M/G1202R。临床前试验显示TPX-0131 对抗 G1202R 的效力是劳拉替尼的 100 倍以上。目前正在进行 I/II 期试验 (NCT04849273) ；

4.恩沙替尼（Ensartinib X-396) 是一种高度选择性和有效的 ALK 抑制剂。目前已在国内上市。

03

ROS1

ROS1 全称 c-ros 原癌基因，是一种跨膜的受体酪氨酸激酶基因。出现ROS1突变的患者，更多的是年轻的、非吸烟的肺癌患者，其中肺腺癌居多。突变者约占 NSCLC 总数的 3%。近两年，ROS1 成为继EGFR和ALK之后研发药物最多的靶点之一。

FDA批准的药物：

克唑替尼（Xalkori）

色瑞替尼（Zykadia）

劳拉替尼（Lorbrena）

恩曲替尼（Rozlytrek）

第二代ROS1抑制剂

除此之外，第二代靶向药物TPX-0005,以及AB-106的数据也非常亮眼，期待这两款药物能尽快获批上市。

1.TPX-0005

2021年，新一代广谱抗癌药TPX-0005（Repotrectinib，瑞波替尼）的最新数据在世界肺癌大会上亮相，引起了巨大的轰动，并且在癌友圈中刷屏！在TRIDENT-1的I/II期研究中，对于特定突变的ROS1阳性患者，客观缓解率达到了93%，创下了新的最高纪录，并且超越了“治愈系”抗癌药恩曲替尼，或将成为下一个抗癌“传奇”！

2.AB-106

疾病控制率100%！ROS1阳性非小细胞肺癌患者将迎来新希望。

截止2021年4月8日，共有15例未经过克唑替尼治疗和5例接受过克唑替尼治疗的ROS1融合阳性非小细胞肺癌患者进入TRUST试验组开展治疗，并接受过至少2次肿瘤评估（研究者评估），结果如下：未经过克唑替尼治疗的患者中(n=15)：客观缓解率(ORR)为93%(14/15)，疾病控制率(DCR)为93%(14/15)；

曾接受过克唑替尼治疗的患者(n=5)：客观缓解率(ORR)为60%(3/5)；疾病控制率(DCR)为100%(5/5)。5例患者中，3例患者ROS1 G2032R耐药突变阳性，且都有肿瘤缩小的表现；这意味着Taletrectinib能够有效的对抗一代ROS1抑制剂产生的耐药问题，给耐药的患者提供了全新的治疗选择。

04

RET

RET激酶的基因组改变包括融合和点突变，从而导致RET信号过度活跃和细胞生长不受控制。RET融合和突变发生在多种肿瘤类型中，且发生频率不同。据统计，在非小细胞肺癌里面，大约1%-2%的患者有RET基因融合，在甲状腺髓样癌中超过60%的患者有RET基因突变，在乳头状甲状腺癌中10%的患者有RET基因融合，

FDA批准的药物：

Selpercatinib (Retevmo)

pralsetinib (Gavreto)

RET抑制剂的最新研究进展：

1.TPX-0046 是第二代 RET 抑制剂，在一项临床前研究中，该药物对多种RET改变的细胞和患者来源的肿瘤异种移植模型具有活性。

2.RXDX-105是Ignyta公司为解决耐药问题而开发的一种多激酶抑制剂。据报道，一项关于RET融合阳性实体瘤患者的1期临床试验（NCT01877811）的数据显示其客观缓解率（ORR）为19％。

05

KRAS

RAS家族中的NRAS，HRAS和KRAS突变引起的癌症占所有人类癌症的近四分之一，使其成为与癌症相关的最常见基因突变之一。其中，KRAS是最常见的致癌基因（所有RAS突变的85％），存在于90%的胰腺癌中，30-40%的结肠癌中，15-20%的肺癌中（大多为非小细胞肺癌）。遗憾的是从发现这一靶点至今的30年里，没有任何一款直接针对KRAS突变的靶向药物获批。因此，人们一直认为KRAS是一种“坚不可摧”蛋白质。

2021年5月29日，这一“魔咒”终于被打破！针对KRAS突变有效，让我们期待了两年的“全球首款KRAS革命性抗癌药Sotorasib（AMG-510）终于获得FDA批准，提前上市！用于治疗患有KRAS G12c突变的非小细胞肺癌患者，这些患者至少接受过一种前期全身性治疗。同时，这款药物也有了自己的大名--Lumakras。原文链接：里程碑！全球首款KRAS靶向药AMG-510（Sotorasib）震撼上市！

FDA批准的药物：Sotorasib（Lumakras）

KRAS抑制剂最新研究进展：

1.Adagrasib（阿达格拉西布，MRTX849）是一款针对KRAS G12C突变体的特异性优化口服抑制剂。通过在非活性状态下与KRAS G12C不可逆转地选择性结合，阻止其发送细胞生长信号并导致癌细胞死亡。adagrasib 的临床前研究已经显示出了强大的抗癌活性；

2.LY3537982是一款新一代的KRAS G12C特异性抑制剂。在2021年的AACR大会上公布的临床前研究数据显示，这款药物具有良好的活性，在携带KARS G12C变异的肺癌细胞系中，LY3537982能够抑制KRAS与GTP结合。在多种包含KRAS G12C基因变异的小鼠肿瘤模型中，LY3537982能够显著抑制肿瘤增殖或导致肿瘤完全消退。

3.一款有效，选择性和可逆性KRAS G12D抑制剂MRTX1133显示出巨大潜力。研究表明，MRTX1133能够结合并抑制处于活动和非活动状态的突变KRAS蛋白。在细胞测定中，MRTX1133对KRAS G12D的选择性是野生型KRAS的1000倍以上。

此外，目前正在 I/II 期试验中开发和研究的其他 KRAS 抑制剂包括 GDC-6036（NCT04449874）、D-1553（NCT04585035）和 Rigosertib（NCT04263090）等。

06

NTRK

自从2018年，全球首款不限癌种的靶向药-拉罗替尼上市以来，又一个“钻石”靶点基因-NTRK迅速的火遍了癌友圈。但在中国常见的肺癌，乳腺癌，结直肠癌中，只有1%~5%的患者存在这种突变。

FDA批准的药物：

Larotrectinib (Vitrakvi)

entrectinib (Rozlytrek)

目前，已经上市的拉罗替尼和恩曲替尼对NTRK融合的非小细胞肺癌患者的效果都非常显著。

NTRK抑制剂最新研究进展：

1.Talectrectinib代号为DS-6051b/AB-106，是一款新型、有效、选择性高的下一代ROS1和NTRK双靶点小分子抑制剂，可穿越血脑屏障。

2.Repotrectinib(瑞波替尼，代号TPX-0005)是美国TP Therapeutics公司研发的第二代ALK/ROS1/TRK抑制剂，也是新一代的广谱抗癌药，有研究表明，抗TRK的能力是拉罗替尼（Larotrectinib，Vitrakvi）的100倍！目前repotrectinib已获四项FDA特别审批通道认证。

3.国产NTRK抑制剂纷纷登场。近期我们得到喜讯，拉罗替尼即将在中国获批上市，还有两款美国的NTRK抑制剂及五款中国自主研发的NTRK抑制剂正式在国内获批开展临床试验，正在招募患者，并且已经有大量NTRK

07

MET

MET 是一种络氨酸激酶受体，它的过度激活与肿瘤发生、发展、预后与转归密切相关。MET 的致癌突变包括 MET 外显子 14 跳跃突变（3-4% 的 肺腺癌）、MET 基因拷贝数 (GCN) 增加或扩增，以及 MET 蛋白过度表达。需要肺癌患者特别注意的是，存在MET突变的患者对免疫疗法的反应较差，即使 PD-L1 的表达很高 。

FDA批准的药物：

Capmatinib (Tabrecta)

tepotinib (Tepmetko)

NCCN指南推荐：

一线治疗方案首选卡马替尼或特泊替尼；某些情况下选择克唑替尼或全身化疗。

08

BRAF v600E

只有 1%-3% 的非小细胞肺癌会出现 BRAF 基因突变，这其中有 50% 是 BRAF V600E 位点突变，更容易出现腺癌、女性和不吸烟的患者中。

FDA批准的药物：

Dabrafenib (Tafinlar)

Trametinib (Mekinist)

2020年，FDA获批了达拉菲尼（150mg bid）联合曲美替尼（2mg qd）的治疗方案，有效率ORR是64%，疾病控制率DCR为72%，PFS为9.7个月。

NCCN指南推荐：

一线治疗方案首选的达拉非尼+曲美替尼；某些情况下可选择维莫非尼或化疗。

09

HER2

人表皮生长因子受体 2（HER2、ERBB2）激活突变发生在 2% 的肺癌中。Ado-trastuzumab emtansine (T-DM1) 是一种 HER2 靶向抗体-药物偶联物。

基于 II 期临床试验，NCCN 指南推荐 T-DM1 作为 ERBB2 突变的 NSCLC 患者的一种选择。

除此之外，II期DESTINY-Lung01试验的中期分析结果，评估了Trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201) 在转移性HRE2阳性非小细胞肺癌患者中的临床活性。结果显示：DS-8201的疾病控制率高达90.5%！其中客观缓解率（ORR）为61.9%，完全缓解（CR）为2.4%，部分缓解（PR）为59.5%，疾病稳定（SD）为28.6%；中位无进展生存期（PFS）为14.0个月。

10

PD-L1

目前认为肿瘤组织PD-L1的表达是抗PD-1/PD-L1治疗前选择优势人群比较合理的标志物。NCCN指南推荐，在确诊时应当马上做PD-L1的检测，适合的患者可以尽早接受免疫治疗，获得更大生存获益。

目前FDA批准的五大非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂为：

派姆单抗（Keytruda）

Tecentriq（阿特珠单抗，atezolizumab）

纳武单抗（Opdivo）

派姆单抗（Keytruda）

西米普利单抗（Libtayo）

NCCN指南推荐：

01

PD-1表达≥50%

非小细胞肺腺癌患者一线治疗首选：

帕博利珠单抗

或化疗+培美曲塞+帕博利珠单抗

或阿特珠单抗

或西米普利单抗；

其他推荐为

卡铂+紫杉醇+贝伐单抗+阿特珠单抗

或卡铂+白蛋白紫杉醇+阿特珠单抗

或纳武单抗+伊匹单抗+培美曲塞+铂类；

某些情况下纳武单抗+伊匹单抗。

非小细胞肺鳞癌患者首选：

帕博利珠单抗

或卡铂+紫杉醇/白蛋白紫杉醇+帕博利珠单抗

或阿特珠单抗

或西米普利单抗；

其他推荐为

纳武单抗+伊匹单抗+紫杉醇+卡铂；

某些情况下纳武单抗+伊匹单抗。

02

PD-L1表达为1%~49%

非小细胞肺腺癌患者一线治疗首选：

铂类+培美曲塞+帕博利珠单抗

其他推荐为卡铂+紫杉醇+贝伐单抗+阿特珠单抗

或卡铂+白蛋白紫杉醇+阿特珠单抗

或纳武单抗+伊匹单抗+培美曲塞+铂类

某些情况下：纳武单抗+伊匹单抗

或帕博利珠单抗。
非小细胞肺鳞癌患者首选：

卡铂+紫杉醇/白蛋白紫杉醇+帕博利珠单抗

其他推荐为

纳武单抗+伊匹单抗+紫杉醇+卡铂；

某些情况下纳武单抗+伊匹单抗

或帕博利珠单抗。

未完待续，期待肺癌的更多新药开花结果

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