新综述| 一文读懂间充质干细胞治疗神经系统疾病
本文首发自博雅干细胞
作者：上海大学 Dr.ZHU
专家审核：江苏大学附属医院 李晶 教授
十九世纪现代医学面临的挑战是肺炎，二十世纪是癌症，二十一世纪则多加了神经系统疾病。近期，《干细胞杂志》（Stem cells journals）发表了一篇综述，总结了不同病因的神经系统疾病的临床前和临床试验的结果，主要阐述了间充质干细胞可能的作用机制及增强其作用的方法。在总结间充质干细胞协调神经损伤后的再生过程时，作者认为间充质干细胞对神经系统疾病具有广泛的治疗潜力[1]。
神经系统疾病
神经系统的损伤会导致一连串的事件，最终会造成神经元丢失和急性或慢性功能障碍。这些过程可以引起神经系统疾病如肌萎缩性脊髓侧索硬化症，帕金森病，阿尔茨海默病，多发性硬化症，中风，创伤性脑损伤，脊髓损伤和脑瘫等。
这些疾病给患者、家庭和整个社会带来严重的经济和财政负担。大多数患者在确诊后无法获得任何有效和标准化的治疗，使他们及其家人处于无助状态。这就是为什么人们如此重视开发新的、更有效的方法来治疗神经系统疾病的原因[2]。
间充质干细胞：治疗神经系统疾病的理想工具
20世纪80年代首次进行了神经系统细胞和组织移植，这次移植的目的是通过直接替换丢失的细胞来促进再生。近年来，随着干细胞科技的发展，出现了以iPSC技术为特点的自体移植策略。然而这种方法的临床转化还远未实现，因为这些细胞的致瘤性和长期免疫原性潜能尚未进行测试。
间充质干细胞成为了新的方向。一方面，间充质干细胞可以很容易地从组织中获得，在体外扩增，并以自体或异体的方式移植。另一方面，间充质干细胞可以产生免疫调节、促血管生成、组织重塑、抗凋亡、分泌生长和营养因子等作用。分泌的这些因子可以支持宿主细胞的存活、损伤组织的重建以及局部祖细胞的激活和分化。
间充质干细胞的上述特征使其成为治疗过度炎症和神经退行性变引起的神经系统疾病的理想工具。
MSC如何在神经系统疾病的治疗中发挥作用？
脑的过度炎症是导致中枢神经系统退化的最具破坏性的力量。间充质干细胞可以迁移到损伤部位，再加上其免疫调节特性以及减少炎症的发生，炎症状态的降低可能有助于间充质干细胞直接修复神经回路和激活内源性神经发生。
研究表明，间充质干细胞可减轻大鼠脊髓损伤或癫痫的小胶质细胞增生和星形胶质细胞增生。间充质干细胞还能抑制B淋巴细胞的增殖和分化。此外，移植的间充质干细胞可将激活的M1表型小胶质细胞转换为再生的M2表型。
例如，在APP/PS1双转基因小鼠的阿尔茨海默病模型中，间充质干细胞的移植可减少小胶质细胞的淀粉样蛋白沉积。
在大鼠创伤性脑损伤模型中，间充质干细胞也被证明可以改善血脑屏障的完整性。
间充质干细胞的神经再生能力主要也是基于宿主细胞和间充质干细胞分泌大量旁分泌物质，例如神经生长因子、胰岛素类生长因子等。有学者研究了慢性疤痕的性质及其阻碍轴突生长的能力，在局部生长刺激因子的作用下，慢性损伤的脊髓轴突可以通过胶质瘢痕再生。
另外，间充质干细胞可能提供一种生长因子，以增强跨脊髓损伤的轴突伸长，并将空洞的形成最小化。有趣的是，在缺氧条件下收集间充质干细胞时，生长因子的分泌、神经发生和干细胞的存活都得到了改善。
MSC治疗神经系统疾病的临床现状
大多数临床试验已经证明了间充质干细胞的安全性。
在植物人状态的外伤性脑损伤患者中，间充质干细胞移植后意识改善。在多发性硬化患者中，观察到活跃的炎症过程有下降的趋势，疾病进展趋于稳定。在诊断为癫痫的患者中，自体间充质干细胞移植可显著改善癫痫发生率。这表明间充质干细胞在癫痫脑的修复中具有重要作用。
目前，越来越多的间充质干细胞治疗神经系统疾病的临床研究正在开展中。科研人员正在进行更为深入的探索。例如有研究者提出了一种新的方法，通过评估前视通路的功能来测量单次静脉注射自体间质干细胞后的治疗效果。
随着对间充质干细胞再生潜力的认识不断加深，人们对将其临床应用抱有很大的希望。然而，仍需要有更多的证据来评估细胞培养条件，神经元启动的潜力，给药的时间和途径，以获得对患者最好的改善。
展望
在各种神经系统疾病中，特别是在临床试验中，已发表的关于间充质干细胞治疗的结果表明，间充质干细胞在改善患者症状和生活质量方面具有巨大潜力，弥补了传统医学没有提供有效治疗的不足。不过，间充质干细胞促进组织再生的探索还有广阔的空间。未来，仍需要多学科的研究来为间充质干细胞走向临床提供更多可靠的依据。
参考文献：
1. Badyra, B., et al., Mesenchymal stem cells as a multimodal treatment for nervous system diseases. Stem Cells Translational Medicine, 2020.
2. Fu, H., J. Hardy, and K.E. Duff, Selective vulnerability in neurodegenerative diseases. Nat Neurosci, 2018. 21(10): p. 1350-1358.
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