新综述：间充质干细胞的免疫调节特性，可用于多种疾病的治疗
本文首发自博雅干细胞
作者：上海大学 Dr.ZHU
专家审核：江苏大学附属医院 李晶 教授
自新冠肺炎疫情以来，间充质干细胞移植被认为是治疗新冠病毒COVID‐19引起的严重急性呼吸窘迫综合征和细胞因子风暴的潜在候选者。日前，《干细胞转化医学》杂志发文重点提到[1]，间充质干细胞的免疫调节具有临床益处，可在免疫/炎症疾病如严重肺损伤、细菌和病毒感染相关的急性呼吸窘迫综合征中进行应用。
新发表的这篇综述回顾了间充质干细胞在肺免疫/炎症性疾病中的机制证据，并检索了正在进行的临床试验，包括针对新冠肺炎相关的间充质干细胞疗法，进行了特别评论。
新冠疫情触发空前的临床试验规模
由于高传染性，新冠病毒导致的全球危机仍在升级。大多数感染患者病情轻微，症状主要为发热和咳嗽，而重症患者进展为急性呼吸窘迫综合征，并伴有细胞因子风暴，需要机械插管。现有的干预措施，不能满足临床需求，仍有许多患者无法生存。自疫情爆发以来，针对新冠肺炎的临床试验数量空前，其中包括使用间充质干细胞的试验[2]。
间充质干细胞是具有广泛免疫调节特性的多能干细胞，自最初分离自骨髓以来，已在许多成人和胎儿来源的器官/组织中发现，如脂肪组织、牙髓、脐带和胎盘。
除了具有分化为骨、软骨和脂肪等细胞的能力外，间充质干细胞的免疫调节特性在临床上发挥着重要的作用，不仅能用于从再生医学到免疫和炎症相关疾病的治疗，还可用于第三方异体移植治疗[3]。
间充质干细胞治疗免疫炎症性肺病的证据
2003年最早报道了间充质干细胞移植在肺免疫/炎症性疾病方面的临床前数据。此后，间充质干细胞免疫调节特性所带来的益处的相关数据有了不断的积累。统计发现，超过三分之一的间充质干细胞疗法临床试验针对免疫/炎症疾病。
图片来自文献[1]
肺直接暴露于外部环境中，需要由原生上皮细胞和常驻肺泡巨噬细胞持续的免疫监控来维持体内平衡和健康。因此，在传染性和非传染性的许多肺部疾病中，免疫调节异常和炎症是常见的。
最早证明间充质干细胞免疫调节作用的报告之一是减少博莱霉素诱导的小鼠肺部炎症[5]。不过，间充质干细胞用于肺部疾病的临床应用起步相对缓慢，大多数试验在2015年才开始。但是，人们在十多年前就已经知道，静脉输注间充质干细胞——任何细胞治疗最典型的干预方法——会导致绝大多数细胞(80%~90%)停留在肺部，并随着炎症的发生而进一步增加。因此，有讨论认为间充质干细胞治疗可能对免疫/炎症性肺疾病特别有用。许多针对慢性阻塞性肺疾病的啮目动物研究表明，间充质干细胞灌注可减少炎症和实质损伤 [6]。
间充质干细胞治疗免疫炎症性肺病的临床现状
直到今年，ClinicalTrials.gov网站已经登记了约70项使用间充质干细胞治疗肺免疫/炎症性疾病的临床研究。最常见的靶向疾病是COVID‐19。其余试验包括关于哮喘，囊性纤维化、肺移植、尘肺病、辐射引起的损伤和未指明的肺损伤的试验。
图片来自文献[1]
间充质干细胞的来源很广泛，最常见的两种类型是骨髓间充质干细胞和围产组织间充质干细胞，也有个别试验使用牙髓间充质干细胞和和嗅觉粘膜间充质干细胞。绝大多数试验采用静脉注射的方式，也有通过雾化吸入或支气管灌洗的方式进行治疗[7]。
图片来自文献[1]
2020年2月，针对新冠肺炎的间充质干细胞移植研究结果公布，这是我国学者发布的报告，评估了7名年龄在45至65岁的患者，接受间充质干细胞输注后全部康复，3名对照组患者中有1人死亡[8]。虽然样本量小，但这些结果似乎与临床前流感动物研究的结果趋势相似，在这些研究中，多层螺旋CT的疗效在病情/病理更严重的情况下更明显。
除了专门针对新冠肺炎的间充质干细胞移植试验外，过去几个月刚刚公布了4项间充质干细胞移植治疗严重急性呼吸窘迫综合症和/或严重病毒性肺炎的试验。
人们对使用间充质干细胞移植的方式来治疗严重肺部炎症和并发症有着浓厚的兴趣。未来，间充质干细胞可能成为更加有效的治疗手段，干细胞新疗法的重要性也将在更多的临床试验中得到证实，最后会让更多的患者受益。
结语
来源广泛的间充质干细胞已经成为了疾病治疗的新趋势，尤其是围产组织来源间充质干细胞，已经被应用在多种疾病的治疗研究中。干细胞已经被纳入国家的战略性发展规划中，围产组织作为干细胞稳定且相对理想的来源，利用好这一类干细胞资源，对人类健康将起到很大的作用。
参考文献：
1. B. Linju Yen ,Men‐Luh Yen,Li‐Tzu Wang,et.al. Current status of mesenchymal stem cell therapy for immune/inflammatory lung disorders: Gleaning insights for possible use in COVID‐19. Stem cells translational medicine. https://doi.org/10.1002/sctm.20-0186
2. Leng Z, Zhu R, Hou W, et al. Transplantation of ACE2(−) mesenchymal stem cells improves the outcome of patients with COVID‐19 pneumonia. Aging Dis. 2020; 11: 216‐ 228.
3. Pittenger MF, Discher DE, Peault BM, et al. Mesenchymal stem cell perspective: cell biology to clinical progress. NPJ Regen Med. 2019; 4: 22.
4. Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, et al. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China. N Engl J Med. 2020; 382: 1708‐ 1720.
5. Lloyd CM, Marsland BJ. Lung homeostasis: influence of age, microbes, and the immune system. Immunity. 2017; 46: 549‐ 561.
6. Zhen G, Xue Z, Zhao J, et al. Mesenchymal stem cell transplantation increases expression of vascular endothelial growth factor in papain‐induced emphysematous lungs and inhibits apoptosis of lung cells. Cytotherapy. 2010; 12: 605‐ 614.
7. Weiss DJ, Casaburi R, Flannery R, et al. A placebo‐controlled, randomized trial of mesenchymal stem cells in COPD. Chest. 2013; 143: 1590‐ 1598.
8. International Society of Stem Cell Research (ISSCR). ISSCR Statement Regarding the Marketing of Unproven Stem Cell Treatments for COVID‐19.
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