肿瘤免疫中白介素的生物学

前言

白介素和相关细胞因子是先天性和适应性免疫细胞以及非免疫细胞和组织的通讯手段。因此，白介素在癌症的发生、发展和控制中起着关键作用，一些白介素与癌症的发生和发展特别相关。多种的细胞来源、受体和信号途径，决定了白细胞介素在癌症中的多效性作用。白介素可以培育一个有利于癌症生长的环境，同时也是产生肿瘤导向免疫反应的必要条件。

肿瘤发生

长期以来，慢性炎症被认为是许多癌症发生的驱动因素之一。一些白介素直接在非免疫细胞中诱导信号传导并维持组织内稳态。然而，在癌症发生之后，癌细胞中的白介素信号成为肿瘤生长、转移扩散和进展的病理机制。

长期以来，IL-1被认为与炎症诱发的癌症发生有关。pro-IL-1β 通过病原体识别受体（如Toll样受体、C型凝集素受体或RIG-I样受体）对危险相关分子模式（DAMPs）和病原体相关分子模式（PAMPs）作出快速反应。

在慢性炎症的背景下，IL-1α 和IL-1β 可能直接促进致癌介质（如NO和ROS）的产生, 并且促进IL-6,IL-11以及IL-22的生成和释放。IL-6、IL-11与IL-22一起快速诱导STAT3的磷酸化，STAT3信号的激活可在多种类型的癌症中观察到，诱导增殖、存活、上皮-间质转化（EMT）以及转化细胞的迁移。

IL-1β 与TGF-β 一起诱导T辅助细胞17（TH17）分化，在经IL-23刺激后分泌IL-17A和IL-17F（IL-17A/F）。IL-17通常介导伤口愈合信号，也可能加剧新生肿瘤的生长。

最近的研究表明，IL-33可以创造一个自我扩增的致瘤生态，促进新生肿瘤的发展。如鳞状细胞癌模型所示，一旦细胞发生转化，它们就会获得致瘤能力。肿瘤起始细胞可分泌IL-33，进而导致肿瘤相关巨噬细胞浸润，并促进TGF-β产生致瘤信号。

肿瘤生长与进展

恶性肿瘤具有一些重要特征，即持续增殖、炎症、血管生成、主动侵袭和迁移，而这也是伤口愈合的标志，因此，肿瘤可能会恶意利用旨在组织修复得细胞因子信号。

IL-1不仅促进炎症诱导的癌变，而且有助于肿瘤的侵袭性和血管生成。

一些癌症类型被证明过度表达某些细胞因子，例如IL-6或IL-11，这些细胞因子可能以自分泌的方式激活PI3K–AKT–mTOR通路，从而上调糖酵解，诱导代谢重编程；同时激活NF-κB、RAS-RAF-MAPK和STAT3信号通路，这些通路会促进EMT、增殖、迁移、凋亡减少以及IL-8, VEGF等细胞因子的产生，从而诱导血管生成。

其他细胞因子，如IL-1β, IL-13、IL-17、IL-22、IL-23和IL-35也可诱导EMT，从而导致肿瘤进展。

肿瘤分泌的IL-8可以诱导多形核白细胞（PMN）的募集，与单核细胞一起，它们分化成髓源性抑制细胞（MDSCs），抑制T辅助细胞1（TH1）的反应。

TGF-β 与IL-33一起促进Treg细胞的分化， Treg细胞会抑制抗肿瘤反应。另外，TGF-β与IL-6可以促进TH17细胞分化产生IL-17，进一步促进MDSC的募集和分化。

肿瘤免疫监视

固有免疫

自然杀伤细胞（NK）细胞具有多种受体，允许识别和消除转化细胞。危险相关分子模式，如从恶性细胞中释放的高迁移率基团蛋白B1（HMGB1），由抗原提呈细胞（如DC和MΦ)处理。这些细胞反过来产生IL-12和IL-15，从而促进NK细胞和CTLs的细胞毒活性，诱导IFN-γ释放。

IL-18通过其在NK细胞中高表达的受体发挥作用并触发IFN-γ 产生、细胞毒性和FAS配体（FASL）表达。

IL-28A、IL-28B和IL-29是与IL-10家族有较远亲缘关系的细胞因子，同时也是干扰素，因此也被称为“III型干扰素”或“λ-干扰素”。它们通常介导固有免疫抗病毒活性，但也直接诱导恶性细胞凋亡。

适应性免疫

免疫原性癌细胞死亡后，肿瘤细胞释放的抗原被APCs吸收，进入引流淋巴结，启动抗原特异性适应性免疫反应的形成。在这里，细胞因子环境对T细胞命运起着决定性的作用。T细胞反应的增殖、存活、分化和终结主要由IL-2、IL-7和IL-15控制，而IL-3是淋巴细胞祖细胞存活和增殖所必需的。

CTL和效应TH1细胞是抗肿瘤适应性免疫的主要介质。来源于DC细胞的IL-12提供了驱动T-bet表达的必要信号，从而促进效应TH1细胞和CTLs的分化。与NK细胞中的信号传导类似，IL-2、IL-15和IL-18与IL-12协同触发IFN-γ 的产生以及CTL和TH1细胞的直接细胞毒性。

此外，DCs与M1巨噬细胞一起产生维持TH1细胞极化和IFN-γ扩增所必需的IL-12。M1巨噬细胞分泌的IL-10、巨噬细胞和DC细胞分泌的IL-27以及H17细胞和滤泡辅助T细胞产生的IL-21也可能增强细胞毒性。

肿瘤免疫逃避

尽管肿瘤免疫监视和免疫编辑具有强大的作用，但恶性细胞仍可能进化以逃避抗肿瘤反应，并利用外源性免疫抑制机制促进肿瘤进展。

Treg

高亲和力IL-2信号与TGFβ 诱导Foxp3，FOXP3可促进Treg细胞分化和IL-10的产生，从而建立免疫抑制的TME。IL-33也可以直接促进TGF-β诱导Treg细胞分化，抑制IFN-γ并促进肿瘤中Treg细胞的稳定性。

Treg细胞在TME中的调节作用主要由IL-10、IL-35和TGF-β的分泌介导。IL-10具有抗炎作用，而IL-35诱导抑制性表面受体（包括PD1、LAG3、TIM3、TIGIT和CD244）的表达，并限制T细胞记忆的形成。

TH17型反应与髓系抑制物

IL-1β刺激TH17细胞和γδ T细胞产生IL-17，其招募大量免疫抑制性粒细胞。此外，在肺癌中，IL-23将第1组固有淋巴细胞转化为产生IL-17的ILC3s，从而促进IL-17介导的肿瘤细胞增殖。

此外，肿瘤衍生的IL-8（也称为CXCL8）为乳腺癌患者的髓样细胞提供趋化信号，并对免疫治疗产生耐药性。同样，炎症小体激活后产生的IL-18驱动多发性骨髓瘤中MDSCs的生成，从而产生免疫抑制机制。

TH2型反应

肿瘤和间质细胞可能分泌促进TH2细胞和M2巨噬细胞极化的细胞因子，从而抑制抗肿瘤TH1细胞极化和应答。同样，IL-33诱导的第2组固有淋巴细胞（ILC2）在小鼠黑色素瘤模型中被证明对抗NK细胞功能。反过来，乳腺癌癌相关成纤维细胞分泌的IL-33是ILC2和TH2型应答的有效增强剂，可能诱导TCR非依赖性分泌IL-13并招募免疫抑制性粒细胞。

免疫细胞代谢重编程

癌细胞可诱导TME免疫细胞的代谢重编程和代谢系统的改变，从而诱导炎症反应向免疫抑制反应的转变。依赖NF-κB诱导激酶（NIK）的效应T细胞糖化开关在小鼠黑色素瘤模型中被证明是抗肿瘤免疫的关键。来源乳酸的糖酵解在TME中的积累可增加氧化磷酸化，并与IL-4一起诱导抗炎再编程。

此外，TME中乳酸的积累以及氨基酸和葡萄糖的消耗与TGF-β信号结合可诱导Treg细胞极化，增强免疫抑制和T细胞衰竭，从而使肿瘤对免疫治疗产生抵抗。胰腺导管腺癌中，基质细胞释放IL-6，增加肿瘤细胞的糖酵解和乳酸外溢，导致巨噬细胞M2极化，抗PD1治疗的疗效降低。

因此，肿瘤源性物质的积累和慢性炎症反应使抗肿瘤免疫无法抑制肿瘤的生长和进展，导致肿瘤生长失控和远处转移，限制了靶向治疗的效果。

参考文献：

1.Interleukins in cancer: from biology to therapy. Nat Rev Cancer. 2021 Jun 3 : 1–19.