靶向耐药=穷途末路？巧用PD-1成功逆转EGFR多线耐药！

目前，对于对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）产生耐药性的非小细胞癌（NSCLC）患者的有效治疗方法，尚无足够的信息。然而，在这类患者中，通过程序性死亡1（PD-1）抑制剂和EGFR-TKI再挑战的序贯治疗可以提高治疗效果。

2021年1月31日，《胸腺癌》期刊发表一项研究和两个案例，主要是评估了EGFR-TKI失败后再挑战EGFR-TKI的有效性，并阐明了PD-1抑制剂治疗后再挑战EGFR-TKI的可能性。

临床研究

一项回顾性研究，分析了75例EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者在EGFR‐TKI治疗失败后接受阿法替尼、厄洛替尼或吉非替尼治疗。其中，13例患者在PD-1抑制剂治疗失败后立即给予EGFR-TKI再挑战（实验组）；其余62例患者在EGFR-TKI再挑战前未给予PD-1抑制剂治疗（对照组）。

在实验组中，作为EGFR-TKI再挑战前的一线TKI，8例患者使用吉非替尼或厄洛替尼，4例使用阿法替尼，1例使用奥西替尼。在EGFR‐TKI再挑战中，8例患者接受吉非替尼、厄洛替尼或厄洛替尼联合贝伐珠单抗治疗，5例患者接受阿法替尼治疗。

实验组 VS 对照组的客观缓解率（ORR）为46.1% VS 16.1%，差异有统计学意义（p=0.026）。在实验组中，EGFR-TKI再挑战后的中位无进展生存期（PFS）为5.0个月，总生存期（OS）为25.0个月，疾病控制率（DCR）为76.9%。

特别值得一提的是，实验组的13例患者中，有2例连续三次采用PD-1抑制剂治疗和EGFR-TKI再挑战，疗效评估均为PR，且并未增加毒性。

案例分析

 案例一

一名64岁腺癌妇女反复接受序贯治疗，包括EGFR‐TKI和细胞毒性药物。由于对EGFR-TKI和全身化疗耐药，因此开始使用O药（nivolumab，纳武利尤单抗）。用药1个月后，观察到了部分缓解（PD）。因此，患者接受了阿法替尼再挑战治疗。治疗两周后，多发性肺转移瘤有明显的肿瘤缩小反应。

治疗10个月后，肺转移瘤出现了明显的再生长，重新开始接受O药治疗。由于肿瘤立即进展，再次接受阿法替尼治疗。

肿瘤消退持续了7个月，然而，肺转移瘤出现了进展。因此，O药作为再挑战药物第三次使用。但是，肺转移再次发生了进展。考虑到O药序贯阿法替尼治疗的可能性，第三次使用阿法替尼，患者肿瘤消退，继续接受治疗。

案例二

一名39岁的腺癌女性患者反复接受第二代或第三代EGFR-TKI或基于铂的治疗方案。但是，患者经历了治疗抵抗。

因此，开始使用O药，但有证据表明，在给药一个月后，多发性脑转移灶明显扩大。此时，厄洛替尼联合贝伐珠单抗连续给药，一个月后脑转移几乎消失。

联合治疗9个月后，患者出现明显的脑转移复发，并接受O药再挑战治疗。然而，治疗后一个月发现脑转移的恶化。厄洛替尼联合贝伐珠单抗作为第二次再挑战开始治疗，观察到肿瘤消退。

5个月后，脑转移瘤有轻微的再生长。因此，开始使用多西紫杉醇+雷莫芦单抗，然后再使用奥西替尼。但是，又出现了脑转移的恶化，再次选择先用O药再用阿法替尼这一有效的序贯疗法。最后，观察到了脑转移瘤的消退。

结论

PD-1抑制剂治疗后立即对EGFR-TKI进行再挑战被确定为对EGFR-TKI耐药的NSCLC患者的有效治疗。虽然这一发现的原因尚不清楚，但EGFR-TKI再挑战可能对PD-1阻断治疗后的部分缓解患者有效。因此，医生应该警惕选择PD-1阻断治疗后再对EGFR-TKI进行再挑战作为一种临床实践。

参考来源：

https://onlinelibrary.wiley.com

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