肝细胞癌的影像学诊断及鉴别诊断
文章来源：中华放射学杂志2020,54(8):812-816
作者：张韵 魏毅 叶铮 魏鸿 张珍 陈婕 宋彬
肝细胞癌（HCC）是肝脏最常见的原发性恶性肿瘤。在慢性肝脏损害基础上由肝硬化结节发展演变为HCC的多步癌变模式和主要病理改变已得到公认，这些改变成为了影像学检出、诊断和评价HCC的重要依据。本文拟对肝硬化结节多步癌变的病理特征、HCC的影像学诊断及鉴别诊断进行归纳总结，旨在加深影像医师对HCC影像表现的认识，帮助提高影像诊断HCC的能力。
肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是肝内最常见的原发性恶性肿瘤。肝硬化结节由再生结节（regenerative nodules，RN）经过一系列的病理变化演变成为早期HCC，最后发展至进展期HCC的肝癌多步癌变过程（multi-step hepatocarcinogenesis）已得到公认［1］。随着影像学检查技术的不断进步，能够在取得形态学和血流动力学信息的基础上获取更多有关功能和代谢的信息，从而更加全面地了解HCC各阶段病理学改变所对应的影像学特征。目前，影像学已成为HCC早期诊断及鉴别诊断的重要手段，同时对HCC的治疗和预后评估也有重要的指导作用。
一、肝硬化结节多步癌变过程中的主要病理改变
肝硬化结节由RN、低级别异型增生结节（low grade dysplastic nodule，LGDN）、高级别异型增生结节（high grade dysplastic nodule，HDGN）逐步进展为HCC的过程，经历了形态、功能、代谢等方面的一系列病理改变［2］。
异型增生结节（dysplastic nodule，DN）进展至晚期HCC，门静脉供血逐渐减少，伴随早期动脉血供减少、后期肿瘤动脉供血增加。癌前结节胞核/胞浆比值正常或稍高，细胞核可正常或轻度异型；早期HCC分化良好，瘤细胞体积小，排列成细梁状；晚期HCC分化差，核深染，细胞形状不规则，排列松散［3］。RN、LGDN、HGDN和早期HCC结节因肿瘤新生血管生成不完全，导致细胞内缺氧，表现为细胞内脂肪浸润。LGDN和部分HGDN因肝细胞转铁蛋白表达而出现铁积聚。此外，肝硬化结节中糖原储积也与组织分化程度相关。有机阴离子转运多肽-8（organic anion transporting polypeptides-8，OATP8）的表达被证实与HCC的发生发展密切相关［4］。肝癌多步癌变过程伴随OATP8的表达逐步降低，且OATP8表达降低早于肿瘤新生血管生成。然而，某些高分化HCC和5%~12%的中分化HCC反常过度表达OATP8，可能与基因改变或细胞来源不同相关［5］。肝硬化结节多步癌变过程中的主要病理改变示意图见图1。
图1 肝硬化结节多步癌变过程中的主要病理改变示意图。RN：再生结节；LGDN：低级别异型增生结节；HGDN：高级别异型增生结节；Early HCC：早期肝细胞癌；WD-HCC：高分化肝细胞癌；MD-HCC：中分化肝细胞癌；PD-HCC：低分化肝细胞癌；OATP8：有机阴离子转运多肽-8
二、HCC的影像学诊断
1.常用影像学检查方法优缺点比较：超声造影可实时动态反映病灶血供特点，但操作者依赖性强，易受气体干扰。CT检查可准确评估病灶与周围结构的毗邻关系，但存在辐射，软组织分辨率较低。MRI检查可满足多参数、多方位成像，且使用肝细胞特异性对比剂可提高小HCC的检出率及诊断准确性［6］。此外，多种功能MRI序列可客观且定量地反映HCC生物学特征，在一定程度上提示患者预后。
2.典型影像学征象：典型HCC的CT平扫通常表现为类圆形或结节状稍低密度肿块，合并坏死或出血时可表现为病灶内更低密度或高密度。MRI平扫表现与CT相似，T1WI多为稍低或等信号，T2WI多为稍高信号，当瘤内出现脂肪、坏死囊变、出血时，则表现相应信号。然而，上述平扫征象对HCC诊断并无特异性。
基于HCC肿瘤血管生成血供变化特征的肝脏多期增强扫描对HCC具有较高诊断价值［7］（图2, 3, 4, 5, 6, 7）。主要征象包括：（1）动脉期强化（arterial phase hyper enhancement，APHE），即动脉期肿块部分或全部强化，且强化程度高于周围肝实质。需要注意的是，仍需严格定义APHE，以区分动脉期环状强化（rim-like enhancement），后者多见于非HCC肝脏恶性病灶，包括肝内胆管细胞型肝癌和肝脏转移瘤。既往研究表明，APHE诊断进展期HCC灵敏度较高（65%~96%）［7, 8］，但其对早期高分化HCC和分化极差HCC诊断灵敏度低，前者主要因为肿瘤内新生血管尚未完全形成，而后者因为无氧糖酵解致肿瘤新生血管形成停止［9］。（2）非周边廓清（non-peripheral washout），定义为细胞外间隙期肿瘤部分或全部相较于周围正常肝组织强化程度减低。对于细胞外间隙对比剂，其廓清时相为门静脉期和延迟期；对于肝细胞特异性MRI对比剂，其廓清时相仅限于门静脉期。非周边廓清征诊断HCC特异性高，其主要病理机制为肿瘤门静脉供血减少，肿瘤细胞密度增大及纤维组织增生致细胞外间隙容积减低。联合应用APHE和非周边廓清可较好地提高HCC的诊断特异性［10］。（3）强化包膜（enhancing capsule），通常影像上所表现的强化包膜并非完全是真正意义上肿瘤的包膜，有时可为肿瘤周围正常肝脏组织受压而形成的假包膜，通常需病理学确认。强化包膜是HCC较有特征性的影像征象，系进展期HCC向周围膨胀性生长过程中形成的病理结构，在分化较好的早期HCC少见，而多见于中低分化的进展期小HCC［11］。另强化包膜的判定时相定义为门静脉期、延迟期或平衡期，故仅当动脉期出现病灶边缘环形强化时，不能定义为强化包膜。（4）阈值增长，定义为6个月内病灶增大>50%，其原理基于病灶增长为恶性肿瘤生物学行为之一，通过连续测量病灶最大径，可对病灶的倍增时间进行评估［7］。肿瘤倍增时间常可反映其分化程度，高分化HCC其倍增时间通常显著长于中低分化HCC。此外，对阈值增长判定时应选取肿瘤最大径（包括包膜），避免用动脉期和扩散加权成像（diffusion-weighted imaging，DWI）图像进行测量。
图2~7 患者男，57岁，病理证实为肝细胞癌。肿瘤位于肝左外叶上段，T1WI呈等信号（图2），T2WI为稍高信号（图3），扩散加权成像示肿瘤明显扩散受限（图4），肝细胞特异性对比剂钆塞酸二钠（Gd-EOB-DTPA）动态增强扫描肿瘤动脉期明显均匀强化，呈高信号（图5），门脉期廓清，并可见强化包膜（图6），肝胆期呈低信号（图7）
MRI功能成像技术，如DWI，以及使用肝细胞特异性对比剂后获得的肝胆期（hepatobiliary phase，HBP）图像，对HCC诊断具有较高的灵敏度［12］（图8, 9, 10, 11, 12, 13）。HCC通常在高b值DWI上表现为均匀高信号且表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）值降低，然而当肿瘤内组织不均质性增加，如出现坏死及脂肪变时，其DWI信号可不均匀，但仍以高信号为主。肝细胞肝窦膜表面OATP8可特异性摄取肝细胞特异性对比剂，且细胞膜上转运蛋白表达水平与摄取量密切相关，从而决定其强化程度［13］。当肝细胞功能受损或发生癌变时，摄取功能减低甚至不摄取，HBP表现为稍低或低信号。进展期低分化HCC肝细胞表面OATP8表达降低或消失，HBP表现为低信号，但在部分早期高分化HCC（10%~15%），其细胞膜功能尚正常，亦可表现为高信号。对于肝硬化相关结节的影像诊断，HBP图像的重要价值体现在鉴别RN、HGDN和早期HCC。HCC发生发展过程中，其动脉血供逐渐增多，表现为动脉期强化；但对大部分临界结节（HGDN）和早期HCC病灶，动脉血供尚未明显增加，动脉期强化并不显著，但由于细胞膜功能受损早于肿瘤新生动脉生成，该类结节在HBP通常表现为低信号；因此在肝硬化背景上的HBP低信号结节，常常是HCC高危结节。此外，近期研究发现联合HBP低信号和DWI高信号可大幅提高诊断HCC的灵敏度和特异度，为进一步挖掘MRI功能影像在早期HCC精准定性诊断及生物学行为定量评价等方面的潜能创造了条件［14］。
图8~13 患者男，62岁，病理证实为肝细胞癌。肝右前叶上段可见肿块，T1WI呈等信号（图8），T2WI为稍高信号（图9），边界清晰，表观扩散系数减低（图10），肝细胞特异性对比剂钆塞酸二钠（Gd-EOB-DTPA）动态增强扫描肿瘤动脉期明显均匀强化呈高信号（图11），门静脉期廓清（图12），肝胆期呈低信号（图13）
3.诊断要点：国家卫生健康委员会发布的《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》中指出，结合HCC高危因素、影像学特征及血清学肿瘤分子标志物可对HCC做出临床诊断，并提出了基于影像学检查结果的HCC诊断流程［3］。
2011年，美国放射学院（American College of Radiology，ACR）针对HCC高危人群提出了肝硬化结节定性分类报告体系——肝脏影像报告及数据系统（liver imaging reporting and data system，LI-RADS）。该系统规范了肝脏病变的概念定义、影像数据收集和影像征象判读的原则与流程，旨在帮助实现HCC高危人群各类肝脏结节的分类定性。LI-RADS 2018版强调了诊断HCC的5大主要征象（major features），包括结节大小、非环状APHE、门静脉期或延迟期肿瘤非周边廓清、包膜结构和结节生长，以维持该指标体系诊断HCC的高特异度；同时，把主要为MRI所获得的信息，如DWI扩散受限、HBP低信号、T2WI稍高信号、病变内脂肪变性、病变内出血、马赛克征、花环样强化、结节中结节等征象，增列为诊断HCC的辅助征象（ancillary features），以期提升该指标的敏感度［15］。LI-RADS是基于欧美人群中脂肪肝、酒精肝等慢性肝病基础上发生的HCC以及相应的欧美临床治疗指南的需求而建立的肝硬化结节分类定性标准，然而在东亚国家，尤其在我国，HCC的致病病因、发生发展的临床特点、背景肝状态以及综合治疗HCC的理念都与西方国家存在较大差异。因此，LI-RADS在我国的临床应用存在诊断效能不足、评价指标缺乏量化等缺点，导致其难以完全适应我国当前的临床实践要求。更多高质量的临床证据亟待提出，从而推动适合我国国情的HCC诊疗体系的确立和完善。
4.影像组学与人工智能技术的应用：人工智能包括机器学习、深度学习以及大数据挖掘等技术，已在医学图像分析领域得到广泛应用。近年来，人工智能和影像组学方法在HCC的研究涉及器官或病灶分割、鉴别肿瘤良恶性、预测病理分级及肿瘤生物学行为、预测患者预后和疗效评估等诸多方面，为HCC研究的发展起到革命性的推动作用［16］。
三、HCC的鉴别诊断
临床上，HCC应与胆管细胞癌、肝转移瘤、肝海绵状血管瘤、肝细胞腺瘤及肝脏局灶性增生结节进行鉴别。熟悉不同肿瘤病理生理基础、临床特点及主要影像表现对提高HCC诊断效能具有重要意义。
1.胆管细胞癌：起源于二级胆管分支以远肝内胆管上皮细胞的恶性肿瘤，临床表现多为慢性腹痛、黄疸、消瘦等。主要影像学特征：（1）肿块型。呈分叶状、不规则肿块，无包膜；增强扫描动脉期轻度环状强化，呈延迟强化表现；可伴随肝叶萎缩、胆管阻塞等。（2）管周浸润型。胆管壁不规则增厚、管腔狭窄，远端胆管扩张；增强扫描呈“树枝”状强化；可合并管腔内结石。（3）管内生长型。胆管内乳头状、分叶状肿块；增强扫描可有强化，无延迟强化。（4）混合型。可同时合并上述特征。
2.肝转移瘤：来自门静脉系统引流器官恶性肿瘤，可在原发肿瘤基础上出现肝脏症状，晚期可有黄疸、腹腔积液及恶病质，预后差。影像学多表现为多发圆形或类圆形低密度影，增强扫描呈环状或结节状强化。
3.肝海绵状血管瘤：由扩张的血窦组成，内衬内皮细胞，细胞之间为纤维组织间隔。病灶较大时可出现腹胀、肝区疼痛、破裂出血等。影像学表现为单发或多发圆形、类圆形低密度影，增强扫描呈“快进慢出”强化；MRI可见“灯泡征”；DSA可见“血管湖”征象。
4.肝细胞腺瘤：有特定基因型、病理改变及生物学特征的一组异质性肿瘤，多见于口服避孕药的年轻女性，少数有破裂出血、恶变可能。影像学表现可分为：（1）炎症型。CT平扫呈等或稍低密度，增强扫描呈“快进慢出”；MRI T1WI呈等或稍高信号，T2WI呈高信号。（2）肝细胞核因子1α突变型。病灶内弥漫性脂肪沉积，T1WI同反相位信号减低。（3）β连环蛋白突变型。常多发，可见假包膜形成；动脉期中-重度强化，门静脉期及延迟期持续强化或强化减低。（4）未分型：无特定影像学特征。肝细胞特异性对比剂HBP扫描对诊断不同亚型具有一定价值。
5.肝脏局灶性结节增生：为良性肝细胞结节，动脉供血，含较多纤维基质，好发于中青年女性，无恶变倾向，无出血并发症。影像学表现为动脉期实质强化明显，门静脉及延迟期持续强化；瘢痕部分动脉期无明显强化，门静脉及延迟期可有延迟强化。肝细胞特异性对比剂HBP扫描病灶呈高信号或等信号，较具诊断价值。
四、总结与展望
基于对肝硬化高危结节多步癌变过程中主要病理改变的认识，利用各种影像学成像采集技术，特别是MRI的功能影像和肝细胞特异性对比剂的使用，可以为HCC高危人群肿瘤筛查与监测、HCC早期诊断及鉴别诊断、严重程度的评价和临床决策提供稳定可靠的依据。而各类影像数据挖掘技术的应用与发展，如纹理分析、影像组学，特别是基于深度学习技术人工智能的应用，使得在利用计算机获取高阶图像灰度信息方面的技术突飞猛进，在HCC早期监测、定性诊断、鉴别诊断、获取分子病理特征、侵袭性评价、预后评估、个性化治疗决策以及疗效判断等临床应用场景中不断取得新的认识和研究进展。
展望未来，一方面要进一步探索各种成像技术（特别是不断涌现的功能、代谢、分子探针等定量影像新技术）在肝脏的应用，完善影像检查与数据采集的流程；另一方面，应更加积极地运用影像组学和人工智能的技术手段深入挖掘影像学信息，构建智能影像分析平台。在此基础上，利用影像大数据信息进一步研究HCC的致病机制，研究其在组织病理、细胞及亚细胞微观水平以及基因、蛋白、信号通路等分子病理层面改变（影像基因组学），显著提升影像学在HCC筛查与个性化诊疗中的价值，为降低HCC的致病率和病死率做出贡献。
志谢
中华医学会放射学分会腹部学组对本栏目给予大力支持
参考文献（略）
来源：中华放射学杂志