自然-医学：今最大规模阿尔茨海默病蛋白组学数据！

2020年4月13日，权威学术期刊《自然-医学》上线一篇有关阿尔茨海默病（AD）的重要论文。科学家们展开了迄今为止最大规模的AD蛋白质组学研究，以确定在这种疾病中起作用的蛋白质和生物学过程。这份研究数据，将为AD治疗提供新的药物开发靶点，也为及早发现AD提供检测和诊断可用的生物标记物。

过去，科研人员投入了大量时间研究如何诊断和治疗AD。然而，对于这种衰老相关的神经退行性疾病，人们对其真正病因一直没有得出确切的解释。根据以往对AD的理解，有不少疗法集中于两种蛋白，即病理性聚集在大脑中的β淀粉样蛋白和tau蛋白。令人遗憾的是，这类在研疗法的临床试验屡遭失败，尚未能给广大患者带来有效帮助。

这让科研人员们开始重新审视，还有哪些其他蛋白质在AD中起作用？它们是否可以提供新的药物靶点？此次大规模蛋白质组学研究正可以为这些问题提供答案。

这项研究总共分析了2000多份人类大脑，以及近400份脑脊液。这些样本既有来自于AD患者的，也有来自认知健康、正常衰老的个体，还包括了其他几种神经退行性疾病的患者样本。因此研究人员可以通过比较，找出AD特有的分子标记。

科学家们通过定量蛋白质组学的手段，测量了3000多种蛋白质的水平和表达模式。对大脑样本的分析得出一项关键的发现：在与AD病理发生、临床特征等相关联的几组蛋白质中，与细胞糖代谢相关，以及与小胶质细胞、星形胶质有关的蛋白质，构成了与AD关联最明显的共表达模块。而且，关系到AD遗传风险的一些基因产物同样包含在这个共表达模块中，意味着这个模块反映出的生物学过程是疾病过程的实际参与者。

对脑脊液的分析结果则进一步验证了这组蛋白质与AD的密切关联。在疾病早期阶段，也就是，当患者的大脑有疾病迹象，但还没有表现出认知衰退的症状时，这个模块中的大约20种蛋白质已经在脑脊液中出现增加。

▲对两个队列的脑脊液样本做蛋白质定量分析，验证与AD关联显著的蛋白质共表达模块（图片来源：参考资料[1]）

主要作者之一Madhav Thambisetty博士尤其关注大脑代谢葡萄糖的方式，他和同事们曾发现，大脑从葡萄糖中获取能量的方式出现异常，与大脑中出现淀粉样蛋白斑块等典型病理变化有关，也与患者发生记忆丧失等症状有关。“这项最新分析则告诉我们，这些蛋白质也可能作为液体中的生物标志物，在疾病早期就提示疾病存在。”他说道。

从这些蛋白质的功能关系来看，控制糖代谢的蛋白质出现变化，会促使胶质细胞产生抗炎反应。研究人员在论文提出，“胶质细胞的生物学过程很有可能是AD病理发生的因果驱动因素”。

▲与AD关联显著的蛋白质共表达模块包含了胶质细胞产生的多种抗炎因子（图片来源：参考资料[1]）

“这项比较蛋白质组学大型研究，展现出AD发病过程中许多巨大的生物学变化，并且，为大脑能量代谢和神经炎症在疾病过程中的作用提供了新的认识。”美国国家衰老研究所（NIA）负责AD药物靶标发现项目的Suzana Petanceska 博士指出，“这个项目的数据和分析，给众多科研人员提供了丰富的来源，从中找出能够治疗和预防AD的新靶点，或是开发液体检测可用的生物标记物。”

值得一提的是，目前已有一些研究工作开始聚焦大脑糖代谢和小胶质细胞。或许，我们离成功治疗阿尔茨海默病并不遥远了。