4大方向解锁肠道微生物组，迎接肠道科学黄金时代
这是《肠道产业》第 696 篇文章
编者按
肠道微生物组的研究开展得如火如荼，从肠道疾病到大脑，从个性化营养到过敏性疾病。那么，当前这个领域的发展有哪些亮点和不足？面临着什么挑战和机遇？又该如何转化呢？
今天，我们共同关注肠道微生物组的产学研进展。希望本文能够为相关的产业人士和诸位读者带来一些启发和帮助。
解锁肠道微生物组
位于伦敦帝国理工学院的微生物组科学家和外科医生 James Kinross 说：“肠道微生物组是近几十年来人类医疗保健领域最重要的科学发现。在过去不到 15 年的基因测序时代中，我们发现或者说重新认识了微生物组这一'器官’，肝脏是身体中唯一比微生物组大的器官。”
尽管市场上到处都是宣传肠道健康的益生菌或健康公司，他说：“但是我们并不知道肠道微生物组是如何真正发挥作用的。这个领域内有我们知道的，还有我们以为我们知道的，以及很多我们不知道的东西。”
你的肠道微生物组重约 2 公斤，比一个人类大脑平均重量还要重。这是一个由数万亿的细菌、古菌、真菌和病毒组成的热闹的群落，包含的基因至少是人类基因组的 150 倍。
我们的体内外充满了微生物，它们在我们的皮肤、口腔、肺、眼睛和生殖系统中形成了微生物群落。自人类历史开始以来，这些微生物一直与我们协同进化。但肠道微生物是最大的，也是对我们的短期和长期健康最重要的微生物组。它非常复杂，组成因人而异，且差异巨大。
欧洲生物信息学研究所于 2020 年发表的一项研究，汇集了 20 多万个肠道基因组样本信息，创建了一个人类肠道微生物的基因数据库，其中列出的 70%的微生物（大约 2000 种），都还没有在实验室中培养出来过，在此之前都是未知微生物。
伦敦大学国王学院的流行病学家 Tim Spector 教授说：“微生物组是你身体里的重要器官，需要你的精心照顾。”他著有两本饮食与肠道健康方面的著作，并且是 ZOE 应用程序的联合创始人，该程序最初作为肠道健康项目被开发，在大流行早期被临时开发为新冠症状追踪器。
虽然肠道微生物组是否能被认为是一个器官还有待商榷，但是当前已经有很多微生物组学家称其为器官，因为它是可遗传且是必不可少的，不过也有不少人用超级器官（superorgan）、支持器官（supporting organ）或者微生物器官（microbial organ）来称呼它。
“肠道微生物会改变很多人们无法想象的事情，比如抑郁症和焦虑症。食欲和消化食物的能力也受到肠道微生物的影响。最近的关键发现是其与免疫系统的联系。肠道微生物组控制着免疫系统发出的信号，因为你的大部分免疫细胞都在你的肠道里，以帮助你对抗感染，比如冠状病毒和早期癌症。” Spector 说。
图. Tim Spector 教授：你照顾好肠道，肠道也会照顾好你。
研究表明，拥有多样化的肠道微生物组与更好的健康相关。但在城市化进程不断深入的过程中，人类微生物组的多样性就会随之下降。
加州大学圣地亚哥分校的 Altemeier 奖及 WH Pierce 奖得主、同时也是 Dirt Is Good 一书作者的 Jack Gilbert 教授称：“在过去的 80 年里，自抗生素出现以来，似乎对人类健康很重要的微生物已经经历了多代的流失。它们本在出生时通过母乳以及身体接触代代相传，但在过去三、四代的某一时刻，我们失去了其中的一些微生物。
我们不能完全确定这是由我们的生活方式、饮食、家庭清洁度以及抗生素的使用造成的变化。但可以确定的是，我们缺少发展中国家人群可以大量获得的免疫刺激物。”
这些情况意味着什么？“这两件事结合起来可能就是我们当下社会所遭受的慢性疾病的重要根源，比如哮喘、食物过敏、特应性疾病和自身免疫性疾病。虽然这在流行病学上很难证明，在 100 年前没有人关心过敏性疾病，因为全球每年有 5000 万人死于传染病。但是在过去 50 年的良好的科学记录中，我们发现这些疾病的发生率正在显著增加，与此同时，我们的肠道微生物多样性在逐渐丧失。”
肠道微生物能够做肠道不能做的事情——从食物中释放或合成营养物质（特别是利用植物及其多酚），以不可消化的底物为生，产生数以千计有用的代谢物（如短链脂肪酸），这些代谢物参与免疫，维持肠道和结肠健康，调节身体的炎症反应和葡萄糖的代谢。
理论上，要做到这一点，微生物每天需要大约 30 克的纤维，但英国目前平均纤维摄入量只有 10-15 克。这或许就是低纤维的、精加工的、高糖的现代饮食对人类的肠道健康如此有害的原因。
Spector 说：“很难去搞清楚到底是垃圾食品中的什么导致了这些健康问题。”Spector 所提到垃圾食品，是指大部分准备好或者包装好的食物，也包括素意大利千层面。
他说：“垃圾食品的问题不在于脂肪、碳水化合物和蛋白质，而在于额外的化学物质。在这之中，甜味剂的数据可能是最好的，因为这些甜味剂是石蜡或石油工业的产物，所以我们的机体以及体内的微生物不能分解它们。
但其他的一些东西有可能存在影响，这些东西可能是你在标签上都不会看到的酶、乳化剂之类的。乳化剂的相关研究较少，且都是在动物身上开展的。但研究表明，乳化剂会减少微生物组的多样性，增加促炎微生物的丰度。也许这一现象的原理是它们发挥了它们在烹饪当中应起到的作用，即它们把你的微生物乳化，形成了乳剂。
当然，有害健康的原因也可能只是缺乏纤维，所有成分都是精加工的。我们还没有确定原因，但是可以肯定地说，精加工食品对你的肠道微生物组不利，你应该避免食用精加工食品。”
肠道微生物组研究最大的机遇，也是最大的挑战是肠道健康状态不佳与如此广泛的疾病都有关系，从肥胖、脑部退行性疾病，到抑郁症、炎症性肠病和慢性炎症。
Kinross 说：“肠道微生物组与一切都有关联。任选一种疾病，都可以说它与肠道微生物组有关，微生物组学就像一门融合的科学，你必须同时是生态学家、遗传学家、生物信息学家、临床医生和流行病学家，才能试图弄明白它的意义。”
Spector 说：“我们现在所做的一切都只是在探索表面，我们可能已经完成了 10%的旅途，因为几乎每周我们都会有新的发现。人们需要一个简单的答案来改善我们的肠道健康，但是你也不应该轻视那些认为这很复杂的人。不过，这一庞大的产业需要一些简单的信息来出售产品，以便可以告诉消费者，你们只需要吃掉这个棒、这杯酸奶、这瓶蛋白质饮料就可以改善肠道健康。”
Spector 认为，我们个体间不同的肠道微生物至少部分地解释了个体对食物反应存在巨大差异的现象：为什么一个人吃了很多脂肪或糖却不发胖，而另一个人却发胖，或者为什么我们中的一些人比其他人更能容忍特定的食物。如果我们知道哪些微生物与较高的肥胖风险有关，那么我们就可以调整我们的饮食。
Spector 教授对 1.5 万对双胞胎进行了长达 30 年的跟踪研究，即 TwinsUK 项目，以及他的 PREDICT 研究都表明，即使是基因型相同的个体对相同食物的反应也是非常不同的。而且，我们的微生物组是如此多变，即便是双胞胎，也只有 30%的肠道微生物相同。
通过在不同的时期给受试者喂食相同的食物，研究表明，受微生物组和遗传学的影响，不同人对相同食物的反应也有很大的不同。
这很重要，因为我们对食物的反应与心脏病、2 型糖尿病和肥胖症的患病风险有关，而且它还打破了“摄入更少的卡路里，排出更多的卡路里”这一疲惫而无用的口号，这句话在两个人吃了同一片蛋糕后血糖水平可能有巨大差异的世界里是没有意义的。
尽管，微生物组的检测存在已久，但它从来没有以一种有用的方式让人们了解他们的身体内部发生了什么，因为我们目前对于微生物的作用以及它们之间的互作的了解并不充足。
伦敦国王学院的营养师和研究员、Eat Yourself Healthy 一书的作者 Megan Rossi 博士说：“在诊所里，有许多病人接受微生物组检测，这确实能帮助我来使病人病情好转，但是它们目前还没有真正地被转化用于临床。我充分相信未来会有这样的一天，但目前我们还没有到那一步。”
四年前，Spector 和机器学习、数据科学家 Jonathan Wolf 创立了 ZOE 公司，旨在根据肠道微生物制定个性化饮食。Spector 希望他的检测不仅仅可以检测微生物组，而且还可以评估血脂和血糖对特定食物的反应。
Spector 说：“我们刚刚开始提出个性化饮食的建议。不仅仅是孤立的微生物组检测，我们也已进行试验来量化这一结果，最初的结果令人兴奋，在没有使用任何卡路里计数或传统的减肥方法的情况下，几乎每个人都报告说体重减轻，能量水平提高。
以前的微生物组检测结果并不理想，但 ZOE 方法完全不同：使用最先进的测序技术使我们能够检测菌种和菌株，并发现这些微生物与食物和健康之间的密切联系。”
正如 Wolf 所解释的那样，这是通过算法完成的，他将机器学习与微生物组学相结合。他说：“如果我们要做这件事，我们就要用正确的方式去做。去进行世界上最大规模的深度营养科学研究，为机器学习收集原始数据。这意味着要对成千上万的人进行非常深入的研究。我们确定了 30 种关键的微生物，它们是健康的指示器，与特定的食物有关。”
他谈到了 PREDICT 1 研究项目，该研究与哈佛大学和特伦托大学的团队共同创建，涉及 1000 多人，发表在 Nature Medicine 上。
如果我们的微生物如此重要，那我们为什么不把正确的微生物包装起来放到药丸里呢？
John Cryan 教授是科克大学解剖学和神经系统科学系主任，以及 APC 微生物组研究所的学术带头人。他说：“我们会让细菌菌株产生有益的效果。”
但当问他对益生菌有什么看法时，他笑着说：“这就像是问我，'我喜欢药物吗？’如果我头疼，我想服用一种对头痛有效的药物。我不会随便选一个。但这并非我们现在对益生菌的做法，我们的科学还需迎头赶上，我们现在把它们混为一谈，好像它们都是一回事。但是就像药物一样，它们可能会起到非常非常不同的作用。我们需要明确益生菌功效，这样我才会对益生菌领域感到兴奋。但市面上的大多数东西完全是在胡说八道。”
虽然许多微生物组科学家没有太多时间投入益生菌产业，但人们对所谓的活体生物疗法越来越感兴趣。
Ingvar Bjarnason 教授是一位胃肠病学家，他对特定益生菌混合物进行了双盲、安慰剂对照研究。他说：“市面上绝大多数益生菌都没有任何支持数据。”但是其对一种名为 Symprove 的混合剂很好奇，Ingvar 觉得该混合剂或许会对肠易激综合征（IBS）和 Covid 有一定的影响。
“我们认为 Covid 是一种肺部病毒，但急性 Covid 患者的微生物组可能会发生非常严重的改变。由于大量强烈的炎症标记物，重症 Covid 患者会出现细胞因子风暴，并伴随多器官衰竭。我们怀疑这种炎症可能来自肠道，因为对急性 Covid 患者进行肠道检查时，肠道出现了异常。”
意大利团队开展的一项小型研究中使用了类似的商业益生菌 Sivomixx，这引起了 Bjarnason 的兴趣，因为该研究表明使用该益生菌治疗的急性 Covid 患者最终进入 ICU 或死亡的可能性较小，而且出现呼吸衰竭的可能性降低了 8 倍。Bjarnason 希望在未来几个月内能够开展一项更大的研究。
其他几种肠道共生菌也被用作生物疗法。“在过去的 50 年里，欧洲人、北美人和中国人身上似乎消失了一种细菌，那就是长双歧杆菌婴儿亚种（bifidobacterium longum infantis）。”这种细菌似乎是专门用来消化母乳中的低聚糖的，然而，现在在发达地区出生的婴儿只是简单地将低聚糖随粪便排出。
“这就是为什么在西方，婴儿的粪便较稀，而在发展中国家，婴儿的粪便非常结实，更像成人的粪便，因为他们的母乳正在被肠道中的细菌消化——在非洲、东南亚的某些不发达地区长大的孩子体内有成吨的长双歧杆菌婴儿亚种。
如果我们把它放到老鼠体内，喂给老鼠母乳，它会消化所有的糖分。目前正在进行的临床试验，将这种细菌重新定殖到儿童体内，尤其是在新生儿重症监护病房的早产儿体内，以观察其影响。”
图. Kimberley Wilson 表示，将来，我们可能会为某些心理健康问题患者开出某些类型的纤维处方。
肠道微生物组探索的超级前沿是它与我们大脑之间的关系，这是营养精神病学和精神生物学领域正在挖掘的内容。
我们已经知道肠道有自己的神经系统，即肠道神经系统，包含着 1 亿个神经元。我们还知道，脑-肠轴通过迷走神经，将肠道内产生的神经递质传递给身体和大脑，这就是 Cryan 的实验室研究特定细菌对睡眠的影响以及某些类型的纤维如何能够改善复杂的认知过程的原因。
Kimberley Wilson 是一名心理学家，著有 How to Build a Better Brain 一书，她将营养作为她的治疗计划中的一部分。
她说：“微生物发酵肠道中的纤维产生的短链脂肪酸与一些情绪稳定处方药非常相似。我们所看到的健康饮食和更好的大脑健康之间的一些联系，可能是因为你的微生物从你的饮食中产生精神活性物质，来帮助稳定你的情绪。将来，我们可能会为某些精神健康状况开出某些特定类型的纤维。”
就目前而言，她只是开出了更多的纤维来满足许多科学家眼中的所谓“第二大脑”的需求。“你摄入的纤维越多，微生物菌群的底物就越多，我们的心理状态就会越好。我认为这很神奇。”
原文链接：
https://www.theguardian.com/society/2021/jul/11/unlocking-the-gut-microbiome-and-its-massive-significance-to-our-health
作者｜Rebecca Seal
编译｜Johnson
审校｜617
编辑 | 笑咲