【文献快递】​生物效应剂量作为单次分割垂体腺瘤放射外科治疗后垂体功能低下的预测因子

《Neurosurgery》杂志 2021年1月19日在线发表美国Mayo Clinic, Rochester的Christopher S Graffeo, Avital Perry, Michael J Link,等撰写的《生物效应剂量作为单次分割垂体腺瘤放射外科治疗后垂体功能低下的预测因子:接受当代技术治疗的患者的剂量学分析和队列研究。Biological Effective Dose as a Predictor of Hypopituitarism After Single-Fraction Pituitary Adenoma Radiosurgery: Dosimetric Analysis and Cohort Study of Patients Treated Using Contemporary Techniques 》（doi: 10.1093/neuros/nyaa555. ）。

背景:

垂体腺瘤是一种常见的神经内分泌肿瘤，在美国的发病率约为每10万人口3例。经蝶窦切除术是典型的一线治疗方法;然而,持续性或者复发性疾病可能不适合手术治疗。在这些患者中，在超过30年的研究中证明立体定向放射外科(SRS)有良好的肿瘤控制率和最低的并发症发生率。由于鞍区结构紧密的神经解剖结构（ the intimate neuroanatomic configuration of the sellar structures），以及要求优先减少视觉器官而不是健康的相邻的垂体腺的受照剂量（the mandate to prioritize dose reduction at the optic apparatus over the healthy adjacent pituitary gland），与SRS治疗垂体腺瘤相关的主要治疗并发症是垂体功能低下。如我们先前报道的，SRS治疗后内分泌病最重要的预测因子是平均腺体剂量。生物效应剂量(BED)是一个剂量测定的参数,代表着细胞脱氧核糖核酸(DNA)修复的慢速和快速组件修正因子（that incorporates correction factors for both the slow and fast components of cellular deoxyribonucleic acid (DNA) repair）,已被证明在SRS治疗期间肿瘤自身激活（be activated by neoplasms during the SRS treatment itself）,可能导致在不同治疗时期接受同一处方剂量治疗的患者之间有疗效的差异（potentially resulting in differential efficacy between patients treated at the same prescription dose over varying treatment times）。先前在体外、体内和临床转化研究中，在包括前庭神经鞘瘤(VS)、分泌生长激素的垂体腺瘤(GHA)和脑动静脉畸形(AVM)等多种良性疾病的BED与预后之间有直接关系，。本研究的目的是分析腺体BED作为单次分割垂体腺瘤SRS治疗后新发内分泌障碍的预测因子。

垂体功能低下是垂体腺瘤立体定向放射外科(SRS)治疗后最常见的并发症，并与增加对垂体的放射治疗相关联。生物效应剂量(BED)是一个剂量学参数，它包含了一个时间成分来调整治疗过程中激活的脱氧核糖核酸修复机制。

目的:

在一项接受单次分割SRS治疗的垂体腺瘤患者的当代队列研究中，，与平均腺体受照剂量相比较，评估平均腺体受照的生物效应剂量（BED）作为SRS治疗后垂体功能低下的预测因子。

方法:

从2007年到2014年，对97例接受单次分割SRS治疗的患者进行队列研究。符合条件的患者之前没有接受过垂体放射治疗，且患者接受SRS治疗前内分泌功能正常，并对其进行>24个月的内分泌随访。用Cox比例风险分析评估平均腺体剂量和BED,作为新发的SRS治疗后垂体功能低下的预测因子。

使用(Elekta Instruments)Leksell伽玛刀进行单次分割SRS治疗。使用Leksell GammaPlan和在安装立体定向头架后获得立体定向磁共振成像与CT图像配准进行剂量计划。剂量计划的目标是最大限度地扩大垂体腺瘤的完全覆盖范围，同时最大限度地减少对邻近腺体、视神经、海绵窦和脑干的照射。目标治疗剂量。无分泌性肿瘤的边缘为14 - 15Gy(范围，12-18Gy)，而分泌性肿瘤的边缘剂量为20 - 25Gy(范围，15- 25Gy)。采用扇区阻断，以保持前视通路的最大点剂量低于12Gy。未由资深作者进行的任何治疗都接受盲审，以确认垂体腺和垂体柄细分（segmentation）的一致性。表2总结了剂量学数据。

结果:

SRS治疗后中位随访时间为48个月(四分位数范围[IQR]， 34-68)。共有27例患者(28%)在中位22个月时(IQR, 12-36)出现新的垂体功能低下。新发内分泌疾病的精算发生率在2年时为17% (95% CI 10%-25%)，在5年时为31% (95% CI 20%-42%)。在单因素分析中，性别(P = 0.02)，腺体体积(P = 0.03)，平均腺体受照剂量(P <0.0001)，以及BED(P <0.0001)显著预示着新的垂体功能低下。调整的性别和腺体体积，BED>45 Gy2.47和平均腺体受照剂量>10 Gy与垂体功能低下风险增加显著相关(风险比[HR] = 14.32, 95% CI = 4.26-89.0, P<0.0001。HR = 11.91, 95% CI = 3.54-74.0, P<0.0001。)。

患者在6个月、12个月，然后每年进行常规的SRS治疗后临床内分泌学评估，根据我们的医院协议。新的SRS治疗后内分泌疾病是主要研究终点，定义为至少一个垂体前叶轴(皮质醇，促甲状腺激素，生长激素，或睾酮/雌激素)有促使药理激素补充数字内容（pharmacologic hormonal Supplemental Digital Contentation）的亚生理学实验室结果（sub-physiologic laboratory results）。甲状腺功能减退被定义为新的亚生理性的TSH/游离甲状腺素，以与不相关的原发性甲状腺疾病事件的鉴别。

我们使用Jones和Hopewell所描述的方法进行BED估计，α/β比值为Gy2.47。为生成每个估计的BED值,我们使用了单指数（mono-exponential）拟合方程式派生的参数（fit equation-derived parameter）,连同方程式和BED曲线,对应每个治疗时间和边缘剂量这一过程是迭代重复(fit equationderived parameters)。使用GammaPlan报告的总合的射线开启时间（The summative beam-on time）作为治疗时间的等值;考虑到分析使用的是估算的BED(而不是正式计算的)，这些计算中没有明确考虑到额外的靶点之间的间隔时间，所有的治疗都是在Perfexion系统上进行的(它以秒的顺序完成靶点之间的调整)。

讨论：

垂体功能低下是垂体SRS治疗后最常见的治疗性并发症。尽管与分割放疗相比，SRS治疗后新的内分泌疾病较少发生，但大约1 / 3垂体功能完整的患者在SRS治疗后会出现新的前叶功能障碍。在长期随访和全面的内分泌医疗下，这一比例可能超过50%。在这项研究中，我们证明了腺体BED与SRS治疗后内分泌疾病的风险相关，并且似乎比平均腺体受照剂量更好地预测这种并发症。尽管BED的优化在SRS计划中的作用是一个快速发展的理解领域，我们的结果提供了额外的支持，它可能最终被确认为SRS治疗计划的一个有意义的组成部分。

BED是一个衍生的剂量学变量，用于解释给定的固定物理剂量在不同治疗时间内的生物有效性（the bio-effectiveness）差异，这是由于肿瘤在辐照过程中动员细胞DNA修复的缓慢和快速机制。更具体地说,较长的治疗时间允许较大的DNA修复的机会,和在一个生物有效性较少的治疗中相应的结果,对于一个给定物理剂量的单次分割SRS治疗前庭神经鞘瘤的研究的变化超过15。

包括我们对生长激素垂体腺瘤（GHA）的先的前分析,为支持BED的优化途径改善SRS的结果提供了初步证据。在一项对102例 GHA的队列研究中，Graffeo等人证明BED的增加与实现生化缓解显著相关，并且BED比边缘剂量作为一个预测变量。Nesvick等描述了一项360例脑动静脉畸形的队列研究，BED可显著预测病灶的闭塞，BED的增加与较快的闭塞时间相关。Tuleasca等报道了408例三叉神经痛患者，基于这些患者，他们证明了BED和面部感觉减退之间的剂量反应关系，而这与物理剂量之间并没有类似的联系。

在我们中位48个月的随访中，27例(28%)患者出现了新的前叶功能障碍。总的来说，2年和5年的新发内分泌疾病的发生率分别为17%和31%。多变量分析发现男性和较小的腺体体积与SRS治疗后垂体功能障碍的风险增加相关,以及包括平均腺体剂量和估计的平均腺体BED等剂量测定的因素在连续和二分变量建模,以及在所有4多元模型测试中均保留了统计学意义。对模型拟合的客观评估得出的结论是，基于BED的模型优于基于物理剂量的模型，这一发现与我们之前在GHA方面的结果以及先前在不相关的良性疾病方面的报告一致。综上所述，这些发现表明最佳的结果导向的治疗计划可能会按特定的BED进行处方照射，而不是像目前的惯例那样使用物理剂量（potentially prescribe irradiation to a particular BED, rather than a physical dose, as is the present convention.）。

结论:

在SRS治疗垂体腺瘤后，BED比平均腺体受照剂量能更可靠地预测垂体功能低下，但需要更多的研究来证实这些结果。

腺体BED的优化是降低SRS治疗后垂体功能低下的潜在有效途径。