文献解读 | 冷热肿瘤免疫治疗策略的选择

肿瘤免疫治疗基于肿瘤免疫监视机制，通过干预免疫检查点受体将机体原有的免疫功能释放出来，从而实现杀伤和清除肿瘤细胞。临床应用发现，不同肿瘤对免疫治疗具有不同的反应性，通常反应性良好的肿瘤被称为“热肿瘤”，反应性欠佳的肿瘤被称为“冷肿瘤”。因此，针对不同性质的肿瘤需要采取不同的治疗策略，而且，如何将冷肿瘤转变成热肿瘤以提高疗效是尤为关键。

肿瘤免疫分类    

       冷肿瘤和热肿瘤是根据肿瘤的免疫结构进行划分的，包括肿瘤类型、肿瘤密度、机体免疫功能、肿瘤内免疫细胞分布情况等免疫学参数，这些参数均与肿瘤患者的生存期和疗效相关。根据肿瘤免疫逃逸机制及对免疫治疗的反应性，可以将肿瘤分成热肿瘤（hot tumor）、免疫排斥型肿瘤（altered-excluded tumor）、免疫抑制型肿瘤（altered-immunosuppressed tumor）和冷肿瘤（cold tumor），如图1。

  • 热肿瘤（hot tumor）：肿瘤内部可见淋巴细胞浸润，还可能具有PD-L1高表达、基因不稳定性、抗肿瘤免疫反应等特征。

  • 免疫排斥型肿瘤（altered-excluded tumor）：肿瘤边缘可见T淋巴细胞浸润，而肿瘤内部未见免疫细胞浸润。其本质是肿瘤通过形成物理屏障阻碍T细胞浸润，但机体免疫系统功能不被抑制如机体可启动T细胞介导的免疫反应。

  • 免疫抑制型肿瘤（altered-immunosuppressed tumor）：肿瘤内部及边缘的免疫细胞浸润程度低，其本质是肿瘤微环境抑制了机体免疫反应导致免疫细胞的招募和扩增受阻。

  • 冷肿瘤（cold tumor）：除了肿瘤内部及边缘的免疫细胞浸润少，还可能具有PD-L1低表达、突变少而扩增多、抗原标记物低表达等特征。

图1 肿瘤免疫分类

研究发现，除了细胞毒性T细胞浸润情况，其他反映机体免疫功能的指标如IFN-γ、CD4+ T细胞、免疫微环境，同样具有预后及疗效预测的价值。

既往研究表明，免疫治疗的有效性取决于机体基础的免疫反应能力，主要体现在两方面：一是机体循环免疫成分，在免疫治疗有效的群体中发现CD8+ T细胞浸润及增殖与肿瘤体积的缩小显著相关。二是肿瘤突变负荷，抗PD-1治疗试验发现肿瘤所处免疫微环境呈现高突变负荷与更好的疗效相关。

免疫治疗策略

根据以上肿瘤分类标准及免疫治疗有效性的相关性，可以指导临床应用中针对不同类型的肿瘤选择不同的免疫治疗策略，具体如图2。

以热肿瘤为例，需要考虑以下免疫参数：①细胞类型：CD3+ T细胞，CD8+ T细胞，滤泡辅助T细胞，辅助T1细胞，记忆和耗尽T细胞; ②肿瘤位置：侵入边缘，肿瘤核心和三级淋巴结构; ③肿瘤细胞密度：密度和数量;④机体免疫功能：趋化因子，细胞因子，细胞毒因子，粘附因子，吸附样子和TH1。这些参数涉及不同的调控分子，根据分子可以进行肿瘤靶向药物设计。

图2 根据肿瘤分类选择不同的免疫治疗策略

热肿瘤免疫治疗策略

  • T细胞靶向免疫治疗：如抗CTLA4和抗PD-1/ PD-L1治疗，其有效性依赖于热肿瘤存在T细胞浸润，类似的抗LAG3治疗也具有一定疗效。其他可能有效的并处于研究阶段的靶向分子包括：靶向共抑制受体分子如TIM3、TIGIT、BTLA（CD272）、HVEM（TNFRSF14)、VISTA、SIGLEC9，靶向共刺激受体分子如OX40（CD134）、TNFRSF7(CD27),CD28, TNFRSF9 (CD137)、GITR。

  • 肠道微菌群调节治疗：选择性调整肠道微菌群组成如增加粪杆菌属比例，可能通过提高外周血效应CD4+细胞和CD8+T细胞水平、增强肿瘤对抗PD-1单抗的反应性，从而克服肿瘤对免疫治疗的抵抗性实现肿瘤治疗的目的。

中间状态肿瘤免疫治疗策略

中间状态肿瘤包括免疫排斥型肿瘤、免疫抑制型肿瘤，治疗的关键在于如何解除免疫抑制状态，使得机体原有的肿瘤免疫杀伤能力得以起效。

  • T细胞募集调节剂：如免疫排斥型肿瘤边缘可见 CD8+ T细胞浸润而肿瘤内部未见浸润，可能是因为T细胞招募信号传导受到抑制（如CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL13、CX3CL1、CCL2、CCL5）。因此，通过T细胞募集调节剂阻断β-catenin通路、去除组蛋白修饰或DNA甲基化对T细胞招募信号的抑制作用，可促使CD8+ T淋巴细胞浸润肿瘤组织从而发挥杀伤作用。

  • 破坏肿瘤物理屏障：肿瘤特殊的结构性改变可以看作一种物理屏障，阻碍了免疫细胞的浸润的，该屏障的形成与细胞外基质成分改变、脉管系统形成、缺氧信号调节等相关。因此，通过阻断HIF、CD73/CD39、腺苷受体、VEGFR等分子信号，重塑肿瘤免疫微环境，恢复肿瘤对机体免疫的反应性。

  • 可溶性分子抑制剂：肿瘤微环境中存在免疫抑制分子如IL-10、TGF-β、钾离子，抑制了树突状细胞分化、迁移、抗原提呈等环节，通过可溶性分子阻断它们的作用从而解除免疫抑制状态。

  • 获得性免疫局部调节：肿瘤微环境中调节局部免疫抑制的两种关键细胞，骨髓来源的抑制细胞（myeloid- derived suppressor cells，MDSCs）和调节性T细胞。抑制MDSCs的策略是包括阻断其免疫抑制信号通路（如IDO142, arginine, tryptophan and nitric- oxide-related pathways)、调节骨髓生成、阻断MDSCs募集等。而如何干预辅助性T细胞仍在探究中。

  • 固有免疫调节剂：如通过STING激动剂活化STING信号通路促进树突细胞募集从而增强T细胞介导的免疫反应，又如通过TLR激动剂上调抗原提呈细胞 MHC II、CD80、CD86的表达从而增强固有免疫。

冷肿瘤免疫治疗策略

冷肿瘤的特点是肿瘤组织缺乏免疫反应，治疗应着眼于恢复原有的免疫反应，将冷肿瘤转变为热肿瘤，同时结合热肿瘤治疗方法（图3）。

  • 放疗：放疗不仅具有局部杀伤肿瘤细胞的作用，同时具有一个“远征效应”（abscopal effect），可能的解释局部杀伤的肿瘤细胞释放DNA，活化STING通路并介导IFN-1生成，促进CD8α+CD103+树突细胞浸润肿瘤增强免疫清除作用。此外，研究表明放疗联合免疫检查点阻滞治疗具有更好的疗效。然而，放疗面临的问题是如何确定个体化放疗方案和如何进行疗效评估。

  • 化疗：化疗主要通过增强抗原性（antigenicity）和佐剂作用（adjuvanticity）起到杀伤肿瘤的作用。新辅助化疗研究发现，化疗还可以增加肿瘤对机体免疫的反应性，说明化疗还可以正性调节免疫系统。

  • 靶向治疗：靶向治疗通过增强抗原性，促进T细胞募集从而实现肿瘤细胞清除，其主要方式包括促进肿瘤细胞重新表达肿瘤相关抗原、抑制MAPK信号通路（EGFR、RET、MEK）、抑制肿瘤细胞抗凋亡信号（MCL1、mTOR）、促进肿瘤细胞表达HLA和MCH I等。

  • DNA损伤治疗：通过诱导增强肿瘤细胞基因不稳定性和失活DNA MMR机制，从而提高肿瘤细胞新抗原表达，从而诱导免疫监视识别，实现肿瘤细胞识别和清除。

  • 过继细胞疗法：如CAR-T，通过编辑T细胞诱导表达靶向肿瘤细胞的CAR，从而增强T细胞识别和清除肿瘤细胞的能力。然而，研究发现CAR-T本身并不足以将冷肿瘤转变为热肿瘤，这可能跟肿瘤微环境相关。

  • 溶瘤疗法：通过溶瘤病毒裂解肿瘤细胞，肿瘤细胞死亡释放肿瘤相关抗原和DAMP，诱发机体抗肿瘤免疫反应。物理屏障对于溶瘤病毒是一种障碍，并且溶瘤疗法的前提是机体存在肿瘤细胞特异的T细胞。此外，溶瘤疗法只能将冷肿瘤转为中间状态肿瘤，需要联合免疫检查点治疗才能达到更好的疗效。目前，如何确定最佳的靶向抗原成为了溶瘤疗法的主要挑战。

  • T细胞免疫调节剂：多种细胞因子如IL-2, IL-7, IL-15, IL-21,IL-12, GM- CSF 和IFNα，均参与T细胞的扩增、存活和发挥功能，细胞免疫调节剂可以调控这些因子的作用从而促进T细胞发挥肿瘤杀伤功能。同时，需要注意干预这些因子的效应，可能会对机体免疫系统产生多重作用或引起严重副作用。

图3 冷肿瘤免疫治疗策略

总结

不同肿瘤具有不同的免疫学特征，呈现出不同的免疫治疗反应性，而肿瘤精准治疗将会是未来的方向。对于一个特定的肿瘤，应当测量其免疫学参数并对肿瘤进行免疫学分类，同时需要评估机体免疫功能状态，获得一个全面的认识，从而指导免疫治疗策略的个体化选择，提高治疗的反应性。

参考文献：

Galon, J. and D. Bruni, Approaches to treatimmune hot, altered and cold tumours with combination immunotherapies. Nat RevDrug Discov, 2019.

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