Mitsunobu反应

Mitsunobu反应（光延反应）是一种双分子亲核取代反应（SN2反应）。1967年， Mitsunobu 报导了在三苯基膦（PPh3）和偶氮二甲酸二乙酯（DEAD）作用下酸和醇缩合成酯的新方法。当底物为仲醇的时候，与羟基相连的碳原子的构型会发生翻转。经过多年的研究和发展，形成了一大类合成方法，我们称之为Mitsunobu 反应。这类反应被广泛应用在有机合成，特别是天然产物的合成中。其反应可表示为：

反应特点： 一、伯醇和仲醇可以进行Mitsunobu反应，仲醇手性翻转，叔醇不反应；二、亲核试剂质子的pKa值必须小于甜菜碱式中间体（betaineintermediate）的pKa 值（～13）【最全化合物pKa表】，否则亲核试剂的质子不能被中间体夺取；三、氧亲核试剂主要产物为酯和醚，硫亲核试剂主要得到硫醚，氮亲核试剂常见的有酰亚胺，羟胺，杂环氮和叠氮酸；四、此反应也可以生成碳碳键，亲核试剂主要是活性亚甲基化合物，如β-二酮，β-酮酸酯等等，但β-二酯活性达不到；五、可以进行分子内反应，三元、四元、五元、六元和七元环醚和环胺可以用此反应制备；六、用酰卤，卤化锌或卤化锂作为卤离子源，可以把醇转化为相应的卤化物；七、低极性的溶剂有利于反应，通常用四氢呋喃，乙醚，二氯甲烷和甲苯作为溶剂，有时候乙酸乙酯，乙腈和DMF也用作溶剂；八、PPh3和 P(n-Bu)3是最常用的膦配体，常用的偶氮二羧酸酯是DEAD 和 DIAD，反应中此两种试剂可以互换；九、反应温度通常在0℃到25℃之间，底物的位阻较大的反应温度也要提高；十、投料顺序至关重要，首先应当将亲核试剂，底物，三苯基膦溶解于适当的溶剂当中，比如四氢呋喃（或者乙醚等），冷至零度，然后将DEAD缓慢滴加，最后在室温下搅拌。若反应不完可以升温到室温或者继续加热进行。另外一种投料方式，是将三苯基膦和DEAD先于溶剂中搅拌，再将底物和亲核试剂依次溶剂加入。

反应机理

Mitsunobu反应机理相当复杂，其中的中间体实体以及它们所起的作用仍然有许多争论。先是三苯基膦进攻DEAD形成中间体，夺取羧酸(或其他亲核试剂）质子，醇进攻膦正离子中心形成氧膦离子，而DEAD脱落下来形成肼的副产物。亲核试剂反向进攻烷氧鏻中间体，生成产物和三苯基氧膦副产物。

反应应用

一、醇的翻转

用p-硝基苯甲酸（PNBA）作为亲核试剂对立体位阻较大的醇的翻转更有效，p-硝基苯甲酸（PNBA）还能有效地抑制副反应：醇的消除。所以，在Mitsunobu 反应中，通常使用p-硝基苯甲酸（PNBA）作为亲核试剂。

【J. Org. Chem. 1996, 61, 2544】

Tsunoda等发现，对于位阻较大的醇，TMAD(N, N, N’, N’-tetramethyl- azodicarboxamide) 和三丁基膦的体系效果比较好。

【Tetrahedron. Letter 1995, 36, 2529】。

【J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4583-4592】

二、Mitsunobu醚化反应

在Mitsunobu 反应中，羟基也可以作为亲核试剂参与SN2取代，结果是生成醚。但通常只限于酚羟基和pKa<13的羟基，否则反应不能进行。

A solution of benzyl alcohol (0.200 g, 1.85 mmol), 4-hydroxybenzaldehyde (0.226 g, 1.85 mmol), and PPh3(0.582 g, 2.22 mmol) was stirred in dry THF (20 mL) at 0 °C under a nitrogen atmosphere. To this mixture was added dropwise DIAD (0.44 mL, 2.22 mmol) over a period of 5 min, and the reaction was monitored by TLC. After complete disappearance of starting material (1 h), the solvent was evaporated under reduced pressure and the resulting oil purified by flash column chromatography (hexane/AcOEt, 8/2). Phenyl ether (0.297 g, 76%) was finally obtained as a white powder after precipitation from CH2Cl2/petroleum ether.

【J. Org. Lett. 2004, 6, 397】

三、Mitsunobu氮取代反应

氨基化合物也可以作为Mitsunobu 反应中的亲核试剂，取代羟基，生成取代的氨基化合物。同样，参与反应的胺必须有足够的酸性（pKa<13），能被PPh3/DEAD体系夺去质子。酰胺，磺酰胺，亚胺和叠氮化合物都可以参与反应。

Hart和Campbell报导2-[(trimethylsilyl)ethyl]sulfonyl（TES）保护的Boc酰胺，在Mitsunobu 氨基取代后，可以去保护生成Boc 保护的胺或胺的盐酸盐。

【Synlett. 1997, 529】

【Tetrahedron 2003, 59, 8571–8587】

在Mitsunobu 反应中用叠氮取代羟基，然后还原，便能得到伯胺。由于叠氮酸使用不方便，一个替代方法是用diarylphosphoryl azide(DPPA)作为叠氮基团的来源。Taber 和Decher 通过这个方法得到了相应的叠氮化合物，产率还不错。

【J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 9465-9467】

To a cooled solution (-5^oC)of DIAD (7.9 g, 93 mmol) in THF (5 mL) was added the substituted alchol (7.06g, 18.7 mmol) and PPh₃ (10.3 g, 39.1 mmol). After 15 min, diphenylphosphorazidate (DPPA, 12.86 g, 46.77mmol) was added and the reaction mixturewas allowed to warm to room temperature. After stirring overnight, the solventwas removed in vacuo to give a yellow oil. The crude material was purified byflash column chromatograghy (2:1,PE/Tol) to give the desired product (7.28 g,91%) as a colorless oil.

  The de-protection andhydrogenation were routine operations.

【J. Org. Chem. 1998, 63, 4898.】

四、Mitsunobu硫代反应

活化的硫亲核试剂也能参与Mitsunobu反应，生成手性翻转的硫酯或硫醚。Merck的Volante第一次报导了这种方法。

芳香类硫醇化合物都有足够的活性参与这种反应。

【J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 12426-12427】

To a solution of 2-[(R)—N-(tert-butyloxycarbonyl)amino]-1-propanol(15 g, 85.6 mmol) in THF (200 mL) was added 2-mercaptobenzothiazole (14.3 g,85.6 mmol) and PPh3 (24.7 g, 94.2 mmol). After stirring for 0.25 h asolution of DEAD (14.8 mL, 94.2 mmol) in dry THF (100 mL) was added dropwiseover 0.5 h. The reaction mixture was stirred for 1 h at 20oC and filtered. Thefiltrate was evaporated and stirred with EA (100 mL), and the product wascollected by filtration (20.66 g, 74%).

【J. Med. Chem. 1999, 42, 3463.】

五、Mitsunobu卤代反应

在Mitsunobu 反应中，用卤原子取代羟基生成卤代物也有报导，但其应用还不多见。Falck 等报导了通过Mitsunobu 过程合成一系列的卤代烃，除了氟代的产率不高以外，氯代，溴代和碘代的产率都不错。

【Manna, S; Falck, J.R. Synth. Commun. 1985, 15, 663】

Joulle 等报导脯胺酸衍生物在经过Mitsunobu过程后得到手性翻转的碘代产物。反应首先是生成一个甲醚中间体，然后在三苯膦的作用下发生碘代，同时手性翻转。

To a flame-driedround-bottomed flask eguipped with a magnetic stir bar and an addition funnelunder N₂ was added N-Boc-trans-4-hydroxy-L-proline methyl ester(19.29 g, 0.079 mol), triphenylphosphine (24.78 g, 0.094 mol) and anhydrous THF(2755 mL). The solution was cooled to 0^oC. Diethyl azodicarboxylate(DEAD, 14.9 mL, 0.094 mol) in anhydrous THF (15 mL) was added dropwise,followed by the addition of methyl iodide (5.88 mL, 0.094 mol). Upon additionof MeI, the solution turned from dark brown to bright yellow. The reactionmixture was allowed to warm to ambient temperature and stirred for 10 h. Thesolvent was removed under reduced pressure and the crude oil was purified bycolumn chromatograghy, eluting with 5% EA/PE to afford the desired product as awhite solid (26.22 g, 93.8%).

【Tetrahedron: Asymm. 1998, 9, 47】

六、其他

关环

【Tetrahedron: Asymmetry 2000, 11, 4407–4416】

碳碳键形成

【J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 2301-2302】

相关文献

1. (a) Mitsunobu, O.; Yamada, M. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1967, 40, 2380-2382. (b)Mitsunobu, O. Synthesis 1981, 1-28. (Review).

2. Smith, A. B., III; Hale, K. J.; Rivero, R. A. Tetrahedron Lett. 1986, 27, 5813-5816.

3. Kocieński, P. J.; Yeates, C.; Street, D. A.; Campbell, S. F. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1987, 2183-2187.

4. Hughes, D. L. Org. React. 1992, 42, 335-656. (Review).

5. Hughes, D. L. Org. Prep. Proc. Int. 1996, 28, 127-164. (Review).

6. Vaccaro, W. D.; Sher, R.; Davis, H. R., Jr. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 35–40.

7. Cevallos, A.; Rios, R.; Moyano, A.; Pericàs, M. A.; Riera, A. Tetrahedron: Asymmetry 2000, 11, 4407–4416.

8. Mukaiyama, T.; Shintou, T.; Fukumoto, K. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 10538–10539.

9. Sumi, S.; Matsumoto, K.; Tokuyama, H.; Fukuyama, T. Tetrahedron 2003, 59, 8571–8587.

10. Christen, D. P. Mitsunobu reaction. In Name Reactions for Homologations-Part II; Li, J. J., Ed.; Wiley: Hoboken, NJ, 2009, pp 671-748. (Review).

11. Ganesan, M.; Salunke, R. V.; Singh, N.; Ramesh, N. G. Org. Biomol. Chem. 2013, 11, 559-611.

参考资料

一、维基百科（光延反应词条）

二、Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis, László Kürti and Barbara Czakó, Mitsunobu reaction, page 294.

三、药明康德宝典/Mitsunobu反应，谢军编著。

四、Name Reactions （A Collection of Detailed Reaction Mechanisms）, Jie Jack Li,  Mitsunobu reaction，page 407-408.