AHA 心肾综合征的分型、病理生理学、诊断和治疗策略科学声明解读

心血管疾病和肾脏疾病在某些方面相互重叠，心肾综合征（CRS）是指心脏或肾脏其中之一的急性或慢性功能障碍引起另一器官的急性或慢性功能障碍。《美国心脏协会（AHA）科学声明：心肾综合征的分型、病理生理学、诊断和治疗策略 》（以下简称《AHA 科学声明 》）主要集中在分型、病理生理学、诊断和治疗策略的阐述，同时对特殊人群，如糖尿病、肾移植患者的心肾交互作用进行了总结 。

1 心肾综合征分型（表 1）

根据心、肾何为第一驱动因素可以将 CRS 分为心 - 肾综合征和肾 - 心综合征。按照疾病急性、慢性和序贯性器官受累，CRS 分为 5 个亚型。该分类基于《心肾综合征的病理生理学：急性透析质量倡议（ADQI）第十一届共识会议的执行摘要 》，并无新增分型。

2 病理生理学

过去认为，心原性疾病作为首要驱动因素，心脏衰竭导致前向血流障碍，引发肾前性灌注不足。肾灌注不足激活“肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮（RAAS）”轴、交感神经系统、精氨酸等舒血管物质释放，造成液体潴留，增加前负荷，加重泵衰竭，但是上述“低流量 ”状态仅能解释一部分 CRS。

ADHERE 注册研究显示，急性心力衰竭（AHF）患者中收缩功能下降者与保留者血肌酐水平是相似的。此外，大量住院患者证据显示，急性 CRS 者血压正常或升高，而左心室功能正常。

ESCAPE 研究事后分析显示，右心房压力是与基线肾功能不全相关的唯一血流动力学参数。该观点在众多心血管疾病患者行右心导管检查中得以证实，升高的中心静脉压（CVP）与肾小球滤过率（GFR）下降和全因死亡率有关。但是在右心室衰竭模型中，神经体液的变化和水钠潴留相关数据不足。早期研究表示，通过瓣膜损害诱导右心室衰竭模型，结果显示肾血流量减少，GFR 不变，可造成水钠潴留。有研究者表示，心输出量保持不变，即使肺动脉扩张也不会刺激压力感受器改变肾血流动力学。因此，肾血流动力学改变与水钠潴留是通过系统介导而并非肺动脉压力感受力介导。目前，从肺循环或右心室开始的心 - 肾神经反射并未被准确描述。右心室压力超负荷，右心室游离壁收缩延长，引起舒张早期左心室压力增加，导致间隔运动矛盾，最终左心室舒张末期充盈减少。即使右心室功能是 CRS 血流动力学改变的中心决定因素，但外科手术模型如丰唐手术（右心旁路手术、右心房肺动脉转流术 ）能够在正常左心室功能和无肺血管疾病的情况下绕过右心室来维持心输出量（CO）和功能的能力。CRS中存在非血流动力学因素加重心肾损伤，包括交感神经系统激活、慢性炎症、活性氧 / 一氧化氮（NO）失衡和 RAAS 系统持续激活。循环系统中肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（IL）-1、IL-6 既加重急性肾损伤（AKI），又对心脏存在直接抑制作用。

左心室肥大导致毛细血管密度下降，因此微循环障碍是尿毒症性心肌病发病机制中的重要因素。同时，外周静脉淤血引起的血管内皮细胞从静止到促炎表型的转换，突出了充血或淤血在 CRS 中超出其血流动力学效应的重要性。最后，心肾树突状细胞交互在先天免疫和适应性免疫应答中发挥核心作用，具体病理生理学机制见图 1 所示。

3 诊断策略

3.1 生物标志物

生物标志物可以提示早期心肾功能损伤，反应功能恢复和评价预后，同时能够作为区分 CRS 亚型和靶向治疗干预的依据。心肌损伤标志物（cTn）和室壁张力标志物 [B 型利钠肽（BNP）/N 末端 B 型利钠肽原（NT-proBNP）] 广泛应用于临床实践中，而且 AKI 生物标志物逐渐成为诊断的另一个维度。目前 AKI 的诊断以肌酐和尿量改变为依据，但因此造成延迟治疗约 24~48 h。CRS 相关生物标志物见表 2 所示。

3.2 影像学检查

超过 40% 的住院急性心力衰竭（AHF）患者并发 1 型 CRS。心力衰竭患者 CVP 升高，CO 减少，肾脏灌注压下降是造成 AKI 的主要原因。无创影像学检查在评价静脉淤血和前向血流受阻中具有重要价值，其中超声心动图能够评价血流动力学参数，包括 CVP、收缩期肺动脉压力、肺毛细血管楔压、左房压力和 CO。E/E′ >15 与肺毛细血管楔压≥ 18 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）相关。此外，超声与 CRS 预后相关，一项回顾性研究显示，急性 CRS（1 型和 3 型 ）与无 CRS 的慢性肾脏病（CKD）患者相比，其死亡率更高；4 型 CRS 生存率优于 1 型和 3型 CRS。16% 的 2 型 CRS 和 20% 的 4 型 CRS 可 以进展为急性 CRS，同时 14% 的急性 CRS 会迁延为CKD 或慢性心力衰竭。左心室射血分数（LVEF）降低、肺动脉压力升高和右心房直径增加与 CRS 不良事件独立相关。

肾超声和肾静脉血流是鉴别肾静脉淤血的新工具，在 CRS 中具有重要的临床意义。经肾内多普勒超声证实，肾静脉血流与右心房压力有关。一项纳入 217 例住院 AHF 患者的队列研究显示，54% 的患者表现出连续肾静脉血流，其右心房压力更低，预后更好。心力衰竭患者中，在心脏充盈压增加前，血管扩张已经导致肾静脉血流不连续，且容易造成利尿剂抵抗。肾脏超声有助于了解肾脏大小、回声强度、皮质厚度以及异常皮质 - 髓质比率，帮助识别 1 型 CRS 向 2 型 CRS 的迁延进展情况。CKD 患者在肾功能急剧下降前已经出现心脏结构的轻微改变，逐渐进展为尿毒症性心肌病。应变分析散斑超声心动图可以更详细地分析左室射血分数正常时的心肌收缩功能，可能比普通超声心动图更有价值，包括对 4 型 CRS 的评价。心脏磁共振成像是评价心室大小、功能和纤维化的标准无创方法。非钆心脏磁共振在晚期 CKD 中为识别亚临床左心室功能不全开辟了新的可能性，并且在未来心肾研究中作为心脏结构的辅助检查具有很高潜力。

3.3 容量评估

容量超负荷是 CRS 恶性循环优化过程中的核心治疗目标。然而急性失代偿性心力衰竭患者和肾脏病的容量评估、干重、充血减轻等评价方法仍未得以解决。

3.3.1 生物阻抗矢量分析（BIVA）

BIVA 是基于电学原理的无创检测方法，即物体是具有一定的电阻（电流通过细胞和内液细胞外液，代表组织水含量 ）和电抗（细胞电容电池储存的能量，间接反映细胞数量，作为机体成分组成指标 ）。BIVA 可以检测人体的水含量，其结果以图像形式表示（图 2）。BIVA 联合 BNP 能够指导 AHF 患者出院，预防大剂量利尿剂使用造成 AKI，以及预测患者再住院和心血管死亡事件。

3.3.2 腹内压监测

晚期心力衰竭患者中，容量超负荷，钠的排泄减少导致循环系统淤血，最终引起腹内压增加。约 60% 的 AHF 患者住院期间腹内压较基线增加6~7 mmHg，床边无创测量腹内压可通过与换能器连接的膀胱导管获得。在这种情况下，通过减轻淤血逆转腹内压升高可改善血肌酐（SCr）水平。此外，还有植入型血流动力学监测装置和有创血流动力学监测。

4 治疗策略

4.1 减轻淤血

4.1.1 利尿剂

液体潴留和淤血是 AHF 的特点，无论其是否并发 CRS，利尿剂都是治疗的基石。约 90% 的 AHF应用利尿剂，但是与其它药物治疗方案基于大型临床试验不一样，利尿剂没有足够临床研究证据。应用利尿剂后，心力衰竭症状有所缓解，但是短期或长期死亡率及再住院率没有改善。目前对于利尿剂
的一级推荐基于各专家共识。

袢利尿剂在心力衰竭中广泛应用，但其会通过多条途径造成神经激素激活、肾脏和循环血流动力学改变，造成 AKI。AHF 引起肾功能恶化（1 型CRS）增加再住院率和死亡率，同时大量研究评估不同剂量利尿剂对肾功能的影响，结果显示，与间断应用利尿剂相比，持续利尿剂的使用并不能更多的改善患者症状，同时也并未使肾功能恶化，即心力衰竭患者持续应用利尿剂可能不会造成 CRS。同时大剂量应用利尿剂也并未显示与肾功能恶化相关。因此 AHF 患者持续或大剂量应用利尿剂是安全的。但是对于 CKD 4 期和 5 期的患者应用利尿剂还无明确临床证据。DOSE-AHF 研究和 CARRESS-HF 研
究结果显示，大剂量利尿剂的使用并未导致 RAAS激活，而超滤治疗对 RAAS 激活的影响远高于利尿剂等药物的使用。

长期利尿剂使用会造成利尿剂抵抗。虽然利尿剂的使用不会造成 AKI，但是利尿剂抵抗与肾损伤有关，其增加了心力衰竭再住院率和死亡率。药代动力学和药效学、“刹车现象 ”以及肾小管重塑等均参与了利尿剂抵抗的发生。心力衰竭与饮食因素延长利尿剂药物浓度达峰时间，低白蛋白血症降低袢利尿剂的利用度，非甾体抗炎药和尿毒症毒素可以竞争性抑制近曲小管的药物转运。CKD 降低利尿剂在肾小管的排泄，但不影响利尿剂最大效应。CKD患者利尿剂排钠量减少，其主要原因在于钠滤过减少。因此一日多次应用利尿剂可以减少利尿剂抵抗的发生。心力衰竭影响利尿剂的效果，可能与影响近曲小管钠重吸收有关或增加 Na+- K+ -2Cl- 表达有关。

利尿剂的使用可以造成短期刹车现象，以及长期造成远曲小管的过度增生。刹车现象目前机制不清。钠减少会上调近曲小管钠转运体导致重吸收增加，诱发“刹车现象 ”。利尿效能是指每应用 40 mg呋塞米，净液体排出的量（ml）或体重变化。利尿效能与 CRS 的预后相关，相关研究显示，低于利尿效能中位数的患者其死亡风险增加几乎 3 倍。此外，利尿效能有助于识别利尿剂抵抗，识别预后高风险CRS 患者。

4.1.2 超滤

超滤能够在利尿剂抵抗的情况下降低容量负荷，减少低钾血症的发生，减少肾素、血管紧张素和醛固酮的释放，促进钠的排出。UNLOAD 研究显示，与利尿剂相比，超滤更能够降低 AHF 患者 48h 内体质量，减轻容量负荷；但是 RAPID-CHF 研究、CARRESS-HF 研究和 CUORE 研究显示超滤与利尿剂对 AHF 患者体质量减轻的效果相似，同时CARRESS-HF 研究对患者 96 h 内 SCr 变化进行研究，结果发现超滤组 SCr 显著升高。因此未来超滤应用于功能性利尿剂抵抗患者以及 AHF 频繁住院患者。

4.2 神经激素调节与血管舒张及肌力治疗

托伐普坦是选择性 V2 受体拮抗剂，能够在排水的基础上保钠。对于 AHF 和 LVEF ＜ 40% 的患者，托伐普坦能够降低患者容量负荷而不增加不良事件，但无法降低死亡率和心血管死亡以及心衰住院的联合终点事件。相关研究显示，在呋塞米基础上应用托伐普坦可能并未显著改善心力衰竭患者呼吸困难症状。

奈西立肽是重组人 BNP，增加利钠肽水平，提高估算 GFR 以及抑制 RAAS 激活。但是 ASCENDHF 研究显示奈西立肽并未提高 AHF 患者一周内呼吸困难症状，同时再住院率和死亡率也与安慰剂组无显著差异，但奈西立肽造成低血压高于安慰剂组。另外，奈西立肽并不影响肾功能。

正性肌力药物能够提高 1 型 CRS 患者心输出量，降低静脉淤血。多巴胺对于 1 型 CRS 患者治疗效果目前不清，虽然能够直接作用于肾脏，但是其对于长期预后没有改善。

4.3 慢性 CRS 应用 RAAS 抑制剂

4.3.1 ACEI/ARB/ARNI

虽然 RAAS 抑制剂能够延缓肾功能进展，但是 SCr 水平会影响 RAAS 抑制剂的应用。多项研究均显示心力衰竭患者和肾损伤患者应用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）能够有所获益，但这些研究集中与 2 型或 4 型 CRS，鲜有关于急性 CRS 的报道。SOLVD 研究显示，应用依那普利，SCr 较基线水平增加 33%，但并未显示 CKD 进展；事后分析认为，心力衰竭合并 CRS 死亡风险更高。应用依那普利出现高钾血症的概率约 6%，其与肾功能下降相关。同时不建议 ACEI 和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）合用。一项 Meta 分析纳入 IMPRESS 研究、OVERTURE 研究和 PARADIGM-HF 研究三项随机对照研究，结果显示接受血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）治疗患者死亡和再住院联合终点降低约 14%，但低血压事件发生率同意增加，但少有高钾血症和肾功能下降的报道。PARAMOUNT 研究显示，LCZ696 显著降低NT-proBNP、血压和心房大小，但对于估算 GFR 影响较小。HARP- Ⅲ期临床试验目前正在进行，其为首次对 CKD 患者（无论是否存在蛋白尿 ）进行治疗。

4.3.2 盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）

ACEI/ARB/ARNI 对 于 完 全 抑 制 RAAS 的 长 期效应是有限的，其主要在于发生醛固酮逃逸现象，最终导致醛固酮水平增加。但是心力衰竭合并晚期
CKD 患者应用 MRA 的长期临床研究同意有限。由于排除了中重度 CKD，MRA 对慢性 CRS 的高钾血症的影响暂不清楚。

4.4 β 受体阻滞剂

β 受体阻滞剂能够改善心力衰竭患者 NYAH心功能分级，提高射血分数，缓解症状，降低再住院事件，延长寿命。MERIT-HF 亚组分析显示，无论估算 GFR 如何，应用美托洛尔均能改善预后。

5  2 型糖尿病的心肾事件

EMPA-REG OUTCOME 研究显示，与安慰剂相比，应用恩格列净，2 型糖尿病联合终点（心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性卒中 ）下降 14%，同时事后分析显示，与安慰剂相比，恩格列净使肾病事件下降 39%。此外 CANVAS 研究、CVD-REAL研究等均显示，钠 - 葡萄糖共转运蛋白 2（SGLT-2）抑制剂降低 2 型糖尿病的心肾事件。此外，胰高血糖素样肽（GLP）-1 抑制剂、二肽基肽酶（DDP）-4抑制剂等应用于 2 型糖尿病治疗中，均有降低心肾事件的研究结果报道。

6 其他治疗

对 CRS 的治疗还包括 CKD 患者安装植入式心律转复除颤器、心脏再同步化治疗、心脏或肾脏移植、机械支持治疗等，需要根据患者具体病情进行治疗.