新药、新研究、新数据重塑肺癌治疗新格局！肺癌界奥运会WCLC盛大召开 / 四六文摘

第21届肺癌大会（WCLC 2020）于2021年1月28日正式拉开帷幕，作为肺癌领域的盛会，各重磅研究、新老用药纷纷曝出最新的研究数据。快来一睹为快。

首先，先来看一组流行病学数据：

1. 2020年，全球肺癌新发病例220万，中国81万新发病例占据全球37%；全球肺癌死亡病例179万，中国71万占据全球死亡病例的39.8%，“肺癌大国”实锤！

2. 肺癌已呈年轻化趋势，60岁以下患者已经占据54%，且77%的肺癌已经确诊已经为晚期。

3. 在精准诊疗成为主流诊疗方法的当下，对于肺癌患者，基因突变频率从高至低依次为KRAS、EGFR、ALK、HER2、BRAF、PIK3CA……但仍有近半的突变类型不明确，仍需要探索。

KRAS是NSCLC中最常见的突变，但目前全球尚无一款靶向药上市，2020年2月16日，安进（Amgen）公司宣布，已向美国FDA提交其在研KRAS G12C抑制剂sotorasib的新药申请（NDA），用于治疗携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者，成为首款报上市的KRAS的靶向药，本次WCLC大会也更新了AMG510的最新随访数据，我们先从靶向治疗进展聊起~

靶向篇

1.靶向KRASG12C突变，AMG510最新数据公布DCR80%

CodeBreaK 100研究最新数据显示，中位随访12.2个月后，在纳入有效性分析的124例既往接受过化疗和/或免疫疗法疾病进展KRASG12C突变NSCLC患者中，共有46例受试者达到确证的缓解，包括3例完全缓解和43例部分缓解，sotorasib组患者达到了37.1%的客观缓解率（ORR）。客观缓解中位时间为1.4个月，中位缓解持续时间为10个月，43%产生应答的患者接受继续治疗并且疾病未发生进展。疾病控制率为80.6%，中位无进展生存期（PFS）为6.8个月。

2. 奥西替尼开疆扩土联合方案层出不穷

（1）奥西替尼+沃利替尼治疗EGFR、MET突变有效

研究纳入MET扩增或者过表达、局晚期或转移性EGFRm NSCLC，Part B接受Osi 80mg QD+Savo 600/300mg QD(≤55kg 300mg QD）：B1先前接受过3G TKI—，B2 先前未接受过3G TKI且T790M neg，B3先前未接受过3G TKI且T790M +；

Part D接受Osi 80mg QD+Savo 300mg QD：先前未接受过3G TKI且T790M neg，B3接受过1+3G TKI。而B2和D先前接受过1G TKI进展但是T790M neg；B1先前接受过3G TKI，体现的是Savo针对MET扩增或过表达的疗效

结果显示：

B1：ORR 33%，DCR 75%， PFS 5.5mo，这部分患者中多少T790M+未知；

B2+D：这部分先前只接受过1G TKI，且T790M neg，ORR 62-65%，DCR 88-93%， DoR 9.7-10.7mo，PFS 9.0-9.1mo；

B3：接受过1G TKI后 T790M+但未接受3G TKI，这部分疗效和AURA3中Osi的接近，很难看出Savo的作用；

现在可以目测Savo有效的群体可能是1G TKI后MET 扩增或过表达且T790M neg的患者，但是对于接受3G TKI作为1L治疗后出现MET 扩增或过表达的患者是否如B2+D有效并不清楚。

（2）奥西替尼+selpercatinib

ret抑制剂Selpercatinib（LOXO292）联合奥西替尼也展现出很好的疗效。

（3）奥西替尼VS奥西替尼+化疗单药优于化疗化疗或许画蛇添足？

奥希替尼单药已经获批用于EGFR+晚期NSCLC的一线治疗，以及初始治疗后产生T790M突变二线治疗，但是奥希替尼联合化疗的安全性尚不可知。NEJ032A是一项随机的II期研究，以比较奥希替尼单药VS 奥希替尼 +卡铂+培美曲塞一线治疗EGFR-TKI进展的患者。研究共纳入62例，1:1随机分为奥希替尼单药组和联合化疗组。

结果显示： 奥希替尼组的中位PFS为15.8个月，联合组的中位PFS为14.6个月，（HR 1.09，95％CI：0.51-2.32，P = 0.83）。中位OS均未达到（HR 2.42（95％CI：0.82-7.15），P = 0.10）。奥希替尼组的反应率为71.4％，联合用药组的反应率为53.6％。在奥希替尼组中，与治疗相关的不良事件（G）≥3级的发生率为45.2％，在联合组中为83.9％。

2. EGFR早期治疗

（1）埃克替尼新辅助EGFR+NSCLC患者，DFS翻倍

EVIDENCE研究是一项多中心随机对照Ⅲ期临床研究，实验组为埃克替尼 125mg TID方案治疗2年；对照组为标准辅助化疗4周期（NP/PP），直至复发、不耐受或死亡，允许复发后免费交叉到埃克替尼组。主要研究终点为DFS；关键次要研究终点为3年和5年DFS生存率、OS和安全性。

结果显示：埃克替尼治疗组中位DFS为46.95个月，标准辅助化疗组中位DFS为22.11个月（HR=0.36，95%CI 0.24-0.55，p＜0.0001）；DFS亚组分析结果显示埃克替尼均优于标准辅助化疗。埃克替尼治疗组和标准辅助化疗组3年DFS率分别为63.88%和32.47%。5年DFS率时间尚未达到。

目前EGFR-TKI在EGFR+NSCLC的辅助治疗上仅有奥西替尼获FDA批准，埃克替尼已经进入术后辅助适应症优先评审中，期待早日获得术后辅助适应症。

（2）奥西替尼ADAURA研究进一步更新：疗效、生活质量双赢

奥西替尼辅助治疗适应症基于ADAURA研究，本次大会也进一步公布了相关数据。各期疗效均碾压化疗，生活质量也更高。

4.u3-1402治疗奥希替尼耐药展现可观疗效 HER3-ADC解决耐药难题

本次WCLC报告了一项I期临床研究（NCT03260491），评估晚期EGFR突变NSCLC患者在EGFR-TKIs奥希替尼治疗和铂类化疗失败后使用HER3抑制剂U3-1402（patritumab-deruxtecan，5.6 mg/kg）治疗的安全性和有效性。

中位治疗时间为3.5个月，中位随访时间为5个月,55%的患者仍然在继续治疗，疗效图瀑布图如下所示：一例患者达到CR，13例患者确认为PR，3例PR患者待确认。

5.最难治EGFR20ins JNJ-6372 vs TAK788

EGFR 20外显子插入（exon 20ins）突变约占EGFR突变的4%-12%，通常EGFR-TKI靶向治疗不敏感。

(1)Amivantamab(JNJ-6372)挑战20ins

大会公布的最新结果：BICR评估的ORR为40%，临床获益率74%。

进一步分析显示，疗效也用ctDNA预测。

（2）TAK-788

Mobocertinib（TAK-788）是一款小分子EGFR/HER2抑制剂，用于靶向治疗EGFR20ins突变。本次WCLC大会公布了一项I/II期EXCLAIM研究的初步结果，以及在该研究中剂量递增部分和接受过铂类化疗预处理的EGFR20ins突变NSCLC患者的结果。

EXCLAIM研究纳入96名局部晚期/转移性EGFR20ins NSCLC患者，所有患者每天一次口服Mobocertinib （160mg）。

研究的中位治疗时间为6.5个月，独立审查委员会（IRC）评估的ORR（cORR）为23%（22/96）、研究者评估的ORR为32%、中位无进展生存期（PFS）为7.3个月。接受铂类药物预处理的（n=114）患者中，中位治疗时间为7个月，cORR为26%（30/114）、研究者评估的ORR为35%（40/114）、中位PFS为7.3个月。12个月PFS率为33%。TAK-788在先前接受过化疗的EGFR20ins突变NSCLC治患者中初步显示出临床有效性，且安全性可控。

6. ALK一线各大用药不良反应情况

各大ALK-TKI一线数据相继曝阳，随之而来安全性的比较也是一场激烈，但却唯独少了塞瑞替尼。450mg随餐的用药方式让塞瑞替尼得到安全性进一步提高，今年一线适应症也成功进入医保，也是临床不错的选择。

7.RET抑制剂BLU-667 PK LOXO292

（1）BLU-667中国数据公布

ARROW研究是一项全球性I/II期临床研究，旨在评估普拉替尼在RET融合阳性非小细胞肺癌、RET突变型甲状腺髓样癌(MTC)和其他RET融合的晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性和有效性。

截至2020年5月22日，共有来自10个中国研究中心的37例晚期RET融合阳性非小细胞肺癌患者纳入了全球ARROW研究。

结果显示：32例基线有可评估病灶的患者中，确认的客观缓解率 (ORR) 为56% (95% CI: 38-74%), 包括1例完全缓解和17例部分缓解(PR)，除此之外，还有2例部分缓解待确认。疾病控制率为97%，其中1例不可评估。

(2) LOXO292亚洲数据公布

LOXO292研究分析了全球各中心的亚洲人40例[日本（12例），韩国（11例），新加坡（5例），香港（5例），美国（5例），澳大利亚（1例）和法国（1例）]。

结果显示：亚洲患者ORR60%，DCR90%,中位随访的12个月未达到中位DoR。

8.1.DS-8201治疗HER2+当仁不让，轻松拿下HER2过表达及突变患者

DESTINY-Lung01是一项正在进行的多中心II期研究，评估了DS-8201用于HER2过表达和突变晚期NSCLC两个队列的研究结果。34.7%患者入组时有中枢神经系统(CNS)转移。91.8%曾接受过铂类为基础的化疗，73.5%接受过抗PD-(L)1治疗；既往治疗方案的中位数为3种(1-8)。

确认的ORR为24.5%。

其中HER2过度表达队列：共49例，总体的cORR为24.5%，其中完全缓解（CR）1例，部分缓解（PRs）为11例；在IHC2+患者中，ORR为25.6%；IHC3+患者中的ORR为20.0%。中位DOR为6.0个月；DCR为69.4%，中位PFS为5.4个月。

HER2突变队列：共42例，cORR为61.9%，中位DOR未达到，26名应答者中有16人仍在接受治疗。DCR为90.5%，中位PFS为14.0个月。

IHC3+亚组DCR80%，大于2+亚组的66%，确认的ORR分别为20%和25%，在纳入中位治疗线数为3的患者，且大部分患者经PD1/PDL1治疗后还能取得如此效果，还是蛮惊艳的。

DS-8201在HER2过表达及HER2激活突变的晚期NSCLC患者中均初步显示出具有抗肿瘤活性的证据，该药安全性总体上是可控的。

9.安罗替尼+依托泊苷治疗广泛期小细胞肺癌

安罗替尼+依托泊苷治疗广泛期小细胞肺癌，mPFS8.7个月，ORR26.7%，DCR93.3%。

免疫篇

1.K药续写传奇：多项研究数据更新

（1）KEYNOTE-189四年随访结果

KEYNOTE-189是一项全球多中心、随机、双盲的Ⅲ期临床研究，旨在评估帕博利珠单抗联合培美曲塞与铂类化疗治疗转移性非鳞NSCLC患者的疗效，改变了Ⅳ期非鳞NSCLC的临床实践。

本次大会公布四年随访结果：

mOS 22.0月 vs 10.6月（HR 0.60），3年OS 31.3% vs 17.4%；

分层结果：

PD-L1阴性（TPS＜1%）的3年OS 率23.3% vs 5.3%；

PD-L1阳性（ 1-49%）的3年OS 28.3%率 vs 17.2%；

PD-L1高表达（ ≥50%）的3年OS 43.7%率 vs 30.0%；

（2）KEYNOTE-042

KEYNOTE-042 是一项开放、随机对照III期临床试验（NCT02220894），在 PD-L1 阳性（TPS ≥1%）、驱动基因阴性的晚期NSCLC患者中对比了帕博利珠单抗vs.含铂两药联合化疗的疗效、生存及安全性。

最新结果显示：

PD-L1 TPS ≥50%的患者三年OS 20.0% vs 12.2%（HR 0.68，）；

PD-L1 TPS ≥20%的患者三年OS率 18.0% vs 13.0%（ HR 0.75，）；

PD-L1 TPS ≥1% 的患者三年OS率 16.4% vs 12.1% （HR 0.80）；

其他数据如下：

（3）KEYNOTE-010 5年随访结果

KEYNOTE-010研究探索了帕博利珠单抗后线治疗PD-L1表达的晚期NSCLC患者的疗效及安全性，前期的研究结果显示，帕博利珠单抗单药不管是在疗效还是安全性均完胜化疗，由此奠定了该药在PD-L1≥1%的晚期NSCLC患者的二线治疗地位。

本次大会公布了5年随访结果：

PD-L1 TPS≥1%的患者5年OS率 15.6% vs 6.5% （ HR 0.70）；

PD-L1 TPS≥50%的患者5年OS 率25.9% vs 8.2% （ HR 0.55）；

PD-L1 TPS≥1%的患者 Pembro组5年PFS率 18.2%（ HR 0.84）；

PD-L1 TPS≥50%的患者Pembro组5年PFS 率9.4%（HR 0.57）；

（4）KEYNOTE-799

KEYNOTE-799是一项正在进行的II期临床研究，旨在探讨K药（帕博利珠单抗）联合同步放化疗治疗局部晚期（IIIA-IIIC）不可切除NSCLC的疗效和安全性。研究分为队列A：第一周期进行K药和化疗（化疗方案选用紫杉醇+卡铂（AUC=6 Q3w）），在第2-3周期进行K药+同步放化疗（CCRT）（同步放化疗方案选用紫杉醇+卡铂（AUC=2 QW）），此后4-17周期进行K药维持。队列B（仅针对非鳞）：第一周期进行K药和化疗（化疗方案选用培美+顺铂），在第2-3周期进行K药+同步放化疗（同步放化疗方案选用培美+顺铂），此后4-17周期进行K药维持。