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Development and validation of a prognostic model for patients with advanced lung cancer treated with the immune checkpoint inhibitor atezolizumab

免疫检查点抑制剂atezolizumab治疗的晚期肺癌患者的预后模型的建立和验证

一、研究背景

免疫检查点抑制剂（ICI）是治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一种很有效的方法，而atezolizumab就是其中的一种药物，目前该药物已经应用于临床。不过，由于异质性的存在，使用该药物治疗的患者的生存状况往往有差异。因此，临床上迫切需要一种预后预测模型，从而对不同患者的预后生存情况进行个性化的分析。目前对临床预测模型的研究较少，最近的一个突出例子是利用衍生的嗜中性白细胞与淋巴细胞之比（dNLR）和乳酸脱氢酶（LDH）来确定肺免疫预后指数（LIPI），从而预测NSCLC患者的预后。不过这种模型并未评估预后的信息从而优化模型。在这篇文章末尾，作者也比较了该预测模型与自己建立的预测模型的效果差异。

二、分析思路

三、结果解读

注意：在这篇文章中，作者以总生存期（OS）作为预后状况的首要判断标准，以无进展生存期（PFS）作为次要的判断标准。

1、临床数据的收集和使用

作者选取了4个临床数据集：BIRCH、FIR、OAK、POPLAR. 其中，OAK和POPLAR用于建立预测模型（包含751个病人的数据），BIRCH和FIR用于验证预测模型的效果（包含797个病人的数据）。具体的临床数据请点击阅读原文获取。

2、单变量Cox分析

为了发现临床病理数据与生存结果之间的关联，作者使用Cox比例风险模型在OAK和POPLAR数据集中分析。作者先后选取了C-反应蛋白（CRP），中性粒细胞与淋巴细胞比率（NLR），衍生中性粒细胞与淋巴细胞比率（dNLR），血小板与淋巴细胞比率（PLR）等作为变量，节选的分析结果见图1

图1

从表中的数据我们可以看到CRP (< 3 vs. 3 to 9.9 vs. 10 to 49.9 vs. ≥ 50 mg/L)是最具有预测价值的变量，它的C-statistic达到了0.64，高于其他变量。

接下来，作者使用KM生存曲线评估CRP对OS的预测情况（如图2所示）从图中可以发现，CRP较高组别的生存状况较差，这与图1的结果相佐证。

图2：KM曲线评估CRP的价值（OAK/POPLAR数据集）

为保证实验的严谨性，作者在BIRCH/FIR数据集中进行了同样的验证，得到的结果也与图1、图2一致。在验证数据集中，CRP（c = 0.71），NLR（c = 0.69），LMR（c = 0.66），dNLR（c = 0.65）和PLR（c = 0.65）是五个最具预测价值的变量。

正如前文所述，作者还选取了PFS作为预后情况的次要判断标准，具体的分析过程几乎一致，有兴趣的读者可浏览文献原文。

3、多变量Cox分析并构建预测模型

在通过单变量Cox分析筛选了有预测价值的变量后，作者将这些有意义的变量选入多变量Cox分析，从而构建预测模型。图3展示多变量Cox分析的结果。

图3:多变量Cox分析结果(OAK/POPLAR)

为了方便计算，作者将多变量分析获得的相关系数转换为0-10之间的整数，根据转换后的相关系数，为有预测价值的那些变量分配分数。图4展示了分数分配的情况，从中我们可以看到，CRP（≥50）、dNLR（≥3.5）、PD-L1表达水平（0或1）都被分配了较高的分数，这与图3原始的分析结果是相印证的，也说明它们是最有预测价值的几个变量。

图4：分数的分配情况

作者根据分数高低设定分界值，将患者的预后分为5组：low、intermediate-low、intermediate、intermediate-high、high.（图5上）发现随着分数的升高，预后状况越来越差（OS、PFS）作者用KM曲线将预后状况的变化可视化（图5下），从图中可以看到，紫色线代表的是分数较高的预后分组，其预后状况最差。

图5

为保证实验的严谨性，作者在BIRCH/FIR数据集中进行了同样的验证，结果与OAK/POPLAR一致。

接下来，作者绘制校准曲线（图6）评估预测精度（注意：这里的LIPI组指的是肺免疫预后指数（lung immune prognostic index, LIPI），也是一种预后生物标志物。）整体的预测效果较好。

图6:校准曲线的绘制

以PFS为预后判断标准的分析过程几乎一致，详见原文。

4、探索性分析

在得到了预后预测模型之后，作者又做了一些探索性的分析。首先，作者评估了其他的一些建模方法，包括决策树、随机森林、LIPI等，但是这些建模方法的预测效果差于上文使用的方法。如图7，就是应用决策树建模方法得到的预测情况，与图2、图5相比，预测效果要略差一点。

图7

随后，作者评估了该模型预测使用docetaxel治疗的患者OS的预测精度。docetaxel，中文名译为多西他塞，也是临床上常用的治疗非小细胞肺癌的药物。结果显示，该模型在预测使用docetaxel治疗的患者的预后方面有应用价值。

小结

在这篇文章中，作者收集了大量使用atezolizumab 治疗的晚期非小细胞癌患者的临床数据，先通过单因素Cox回归分析确定了具有预测价值的变量，然后将这些变量纳入多因素Cox分析，构建了预测模型，并使用其他数据集、绘制校准曲线等对预测效果进行验证。此外，作者还比较了这种预测模型与其他模型预测效果的差异。

纵观这篇文章，作者在具体的分析层面其实做的比较简洁。但之所以能脱颖而出，一方面是使用了较高质量的临床数据；另外，这种预测模型填补了该领域的空白，且预测效果优异，临床应用价值很高。下一步研究方向是将这个模型应用于其他的ICI药物中（如durvalumab，nivolumab，pembrolizumab）