HR HER2-乳腺癌淋巴结阳性多基因检测工具豁免化疗： 变革与思考
RxPONDER研究在SABCS 2020发布了主要终点结果，结论可以看到RS 0~25绝经后HR HER2-乳腺癌淋巴结1到3枚阳性者可以豁免化疗。这一结果其实与今年ASCO MINDACT研究中LN阳性临床高危基因低危（cHgL）8年更新随访数据结论不谋而合。尽管两种工具的临床流程与判定方法不尽相同，但实际效果却是殊途同归。
中国科学院大学附属肿瘤医院乳腺外科主任、主任医师、教授
中国科学院大学附属肿瘤医院乳腺癌诊疗中心主任
浙江省医师协会理事、乳腺肿瘤专委会主委
中华医学会肿瘤学分会乳腺癌学组委员
中国医师协会乳腺疾病培训专委会常委、乳腺外科专委会委员
中国医药教育协会常务理事、乳腺疾病专委会副主委、浙江分会主委
中国抗癌协会乳腺癌专委会委员
中国医学装备协会乳腺疾病数字化诊疗专委会副主委
中国初级卫生保健基金会乳腺疾病专委会副主委
《中国肿瘤》、《肿瘤学杂志》、《中华内分泌外科杂志》、《中华乳腺病杂志》等编委
中国科学院大学附属肿瘤医院乳腺外科总干事，台州院区乳腺外科主任
美国外科学院FELLOW（FACS）
美国乳腺外科医师协会会员（ASBrS）
中华医学会肿瘤学分会乳腺学组青年委员
中国医师协会乳腺外科专委会青年委员
中国整形美容协会肿瘤整复分会委员
浙江省医师协会乳腺肿瘤专委会常委兼总干事
长江学术带乳腺联盟常务委员
《Annals of Surgical Oncology》同行评审专家《中华乳腺病杂志》中青年编委
《Technology in Cancer Research & Treatment》、《Plos one》等特邀审稿专家
Kevin K. SABCS2020, GS3-00.
Cardoso, F. ASCO 2020. Abstr506.
根据RxPONDER和MINDACT研究具体到临床执行豁免化疗的操作时，我们依然面临很多具体问题，主要涉及到基因风险本身的判定、区域淋巴结的处置和年龄（月经状态）分层的细节。在此，笔者将对两项研究进行比对，为今后的临床实践和进一步研究提供一些新的思路。
基因风险的判定与价值
OncotypeDX与Mammaprint都是多基因评分系统，终极目标是提示某种治疗背景下的预后（prognostic）和预测治疗疗效（predictive）,NCCN和ASCO指南也是依据这两方面给出推荐程度，如果再加上治疗负担（副反应、成本），这就构成肿瘤系统治疗策略最主要考量的三大因素。
OncotypeDX的RS评分界值一直在演变。初始研究利用NSABP B20筛选多基因panel（RS 18/31）在内分泌治疗背景下（单用TAM治疗臂）预测远端复发风险（prognostic）。随后，OncotypeDX在NSABP B14和B20验证发现RS 11分以下单用内分泌治疗具有较低的复发率（95%的置信区间上限低于10%），B20则提示RS 26~30分依然可能有化疗获益（包括局部复发）。为了不低估化疗获益人群，TAILORx将研究界值设置在11和25分。其结果基本验证了26分以下化疗获益有限的结论，同时也补足了RS评分与化疗获益相关，21基因具有预测疗效（predictive）的证据。基于这些理念结合淋巴结阳性人群SWOG8814的研究，RxPONDER也延续了25分的设计。
Sparano JA. Clin Breast Cancer. 2006;7(4):347-50.
Mammaprint基于术后空白治疗的人群产生，基本反映了自然病程的预后，即事件的出现无需分析治疗因素，因此其定性判断的优势以及与预后的相关性是天然存在的。使用该工具时是基于客观计算的疾病临床风险（Adjuvantonline！）分层、疾病本身的基因风险和二分类定性判断，这样有助于在临床实践中获得非常明确的结果，可操作性和指导性较强。但是鉴于MINDACT单臂主要终点的研究设计，无法证明基因风险与化疗获益的相关性。Mammaprint免除LN阳性者化疗的决策能力并非出于其具有预测疗效的效果（predictive），而是完全基于强大的预后相关性(prognositic)，因而在推荐级别上缺乏一环。
RxPONDER尽管取得了阳性的研究结果，但在这关键一环上没能证明0~25范围内化疗获益程度与RS评分高低相关。从这个角度上讲，淋巴结阳性时OncotypeDX的推荐程度并不一定比Mammaprint更高。淋巴结阳性人群需要进行化疗豁免必然需要较低的基因风险支撑，在限定了25分以下这一中低范围内想去探索风险高低与化疗获益程度则是难上加难。因此，OncotypeDX预测疗效的有效证据依然来自SWOG8814的部分结果，这一证据并不充分。可以预见，如何评判淋巴结阳性应用多基因工具进行疗效预测（predictive）的价值依然会有较大争议。
Kevin K. SABCS2020, GS3-00.
区域淋巴结的处理与判定
针对LN阳性者的化疗豁免问题，无论是MINDACT或者RxPONDER中，豁免对象都被设定为1~3枚阳性（pN1）。MINDACT在cHgL这个主要研究臂中，LN阳性占47.6%，不同转移个数占比分别为68.49%（1枚），21.22%（2枚）和9.45%（3枚），分布与RxPONDER（分别为65.5%、25.3%和9.2%）非常相似。值得注意的是，这里的淋巴结1~3枚阳性与前哨淋巴结1~3枚阳性是不同的概念。
Kevin K. SABCS2020, GS3-00.
SLN 1~2枚阳性后的免腋清（ALND）在西方国家已经普遍形成共识并且在临床中实践。RxPONDER全组有达到37.4%的病人进行单纯SLNB未经进一步ALND（自2011年开始入组），绝经后人群分析提示SLNB组与ALND组相似，为单纯SLNB病人的豁免化疗提供了一定依据。MINDACT经与研究者求证表示LN阳性是基于ALND结局（clinicaltrials.gov未公开该信息），而同时研究者也认为，鉴于当前美国符合Z0011者区域复发率确实较低（<5%），因此免除ALND已成为主流，MINDACT的结果依然可以适用于此部分病人。
Kevin K. SABCS2020, GS3-00.
尽管如此，SLN阳性免除ALND在我国实际国情中尚未能形成广泛的临床实践，究其原因主要在于：
乳腺癌早癌发现率不如西方国家，cN0的评估绝大多数离不开超声以及CT的应用，但也有另一个种倾向是完全依靠查体甚至刻意降低临床评估的阳性预示值以提高符合Z0011的比例。Z0011的cN0标准实际上是将大部分淋巴结转移负荷高的病人提前筛选并排除出组，但鉴于我国的早癌发现率并没有西方国家那么高，整体人群的淋巴结转移风险较西方国家可能更高，因此采用他们的标准完全依赖查体进行cN0的判定存在一定的低估，进而将导致non-SLN残留阳性率的升高；
SLNB技术与西方国家的差异，双示踪法（染料 核素）的应用极少，不少学者的研究确实提示了单染料或双染料也可以达到较低的假阴性率，但只局限在大型的癌症中心；
国人尚缺乏大样本多中心的单纯染料法SLN阳性后免除ALND的假阴性对照研究或者生存数据的报道，现有的研究不足以支撑临床广泛开展。因此，在CBCS指南中指出ALND依然是SLN阳性后的标准治疗。
在此基础上，OncotypeDX原版尚未能在我国获得，市面上的21基因检测工具是否也能在淋巴结阳性人群中得到相似的结果亦未可知。因此，在我国，SLN 1~2枚阳性免除ALND不一定完全适用于RxPONDER豁免化疗的条件，即将正式发表的《浙江省早期乳腺癌辅助治疗多基因检测专家共识》亦指出，淋巴结1~3枚阳性者通过基因检测来豁免化疗时，如果是SLN阳性后免除ALND的人群需非常谨慎。
年龄、月经状态与化疗带来的内分泌治疗效应
在TAILORx中，11~25分的化疗获益主要集中在16~25分、年龄<=50岁的人群，MINDACT也有相似结果，cHgL组有限的化疗获益也集中在年龄<=50岁人群，而且其绝对获益从5年的2.6%（主要终点阴性）到8年的5%。RxPONDER中，如果以预设的绝经状态分层，25分以内的化疗获益与绝经前状态显著相关，而绝经前病人中，50岁以下占69.3%，且95%置信区间均未跨1。因此，虽然在不同的研究中采取的分层方式不同，但以50岁或者以绝经状态分界产生的效应是相似的，且都能显著影响化疗获益。
Cardoso, F. ASCO 2020. Abstr506.
Kevin K. SABCS2020, GS3-00.
在TAILORx 9年随访结果的分析中，这种年龄或绝经状态与化疗获益的特殊关系似乎可以通过化疗带来的内分泌治疗效应来解释。淋巴结阴性RS11~25人群中化疗的获益完全集中在41~45岁病人和45岁~50岁区间绝经前病人中。从DRFI事件发生曲线也可以看到，95%置信区间完全分离是在45岁左右时，40岁以下大部分重叠，50岁以上亦开始重叠，至55岁已完全重叠并开始交叉。这部分也是之前研究中化疗后容易发生闭经，卵巢早衰率较高的人群。
Sparano JA, et al. N Engl J Med, 2019.
Sparano JA, et al. N Engl J Med, 2019. Supplymentary appendix.
在RxPONDER研究已公布的数据中，绝经前病人的OFS使用率在ET组为16%，化疗 ET组仅3%，尽管在探索性分析显示ET组中用与不用OFS者的IDFS并未出现显著性差异（HR 0.73，95%CI 0.39-1.37，P=0.33），但OFS使用人群的基线特征是否有偏倚不得而知，另外一方面，如果绝经前病人的化疗获益可以部分归因于化疗所致内分泌效应的话，那需要比较化疗 ET组与ET组使用OFS的数据来验证，显然目前无法获知。这需要期待RxPONDER全文发表或是进一步的次要终点分析来解答。
研究总结
RxPONDER和MINDACT（cHgL）都是针对淋巴结阳性人群化疗减法的指向性研究，并且都达到了各自的主要终点。笔者将两项研究的数据进行罗列对比，可以看到，两项研究临床高危的病人分别在75%以上和100%，在对照组（ET）绝经前病人中OFS使用率均为16%。如果观察ET对照组在两个研究中的5年IDFS分别为91.0%和90.2%，其中5年DFMS（远端复发 死亡）则是大约96.3%和96.2%。在试验组中，MINDACT尽管达到研究终点，即总体依然是非劣效的生存，但在小于50岁亚组显示出化疗5年2.6%至8年后5.0%的绝对远端无复发获益。相对而言，RxPONDER在绝经前亚组（主要获益在小于50岁的人群分布中）是一个化疗优效的结果，IDFS绝对获益达到5.2%，但通过计算已公布的远端复发数字可以看到DMFS的绝对差异在3.3%左右，与MINDACT中也比较相似。对于RxPONDER中绝经后亚组以及MINDACT中大于50岁亚组，则都未看到化疗的任何获益，呈现出更好的一致性。
Yu XF, Yang HJ, et al. RxPONDER与MINDACT数据对照
杨红健教授总结
总体而言，两项研究都支持了豁免化疗的可行性，而且都提出了各自人群的选择依据。非常一致的是，绝经后（或大于50岁）依然是我们可以豁免化疗的较为安全的区域；而对于绝经前（或小于50岁）病人，由于选择的研究终点和分析方法不同（IDFS vs DMFS），RxPONDER会获得更多的终点事件，因此在亚组分析中也更容易早期获得化疗获益的差异数据，结论并不支持绝经前病人豁免化疗；MINDACT尽管结果依然是非劣效性，但在小于50岁采用远端复发评价依然出现了8年后5%的绝对差异，EBCTCG的荟萃分析认为化疗本身的获益是在5年内出现，同时该组病人的OFS使用率较低，因此8年后的差异可以部分归结为化疗导致的卵巢功能抑制（这与SOFT研究1~3枚淋巴结阳性组8年后OFS有5.1%的绝对获益相匹配），研究者也认为临床在对这部分病人执行豁免化疗时可能需要谨慎对待，应该考虑加强内分泌治疗。
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