大多数肝细胞癌（HCC）患者被诊断为晚期疾病，不适合目前的治疗，需要新的治疗选择。与纳武利尤单抗单药治疗相比，纳武利尤单抗联合伊匹单抗可改善临床疗效。
2020年10月1日，《JAMA》发表了一项CheckMate 040随机临床试验的研究结果，评估了纳武利尤单抗联合伊匹单抗治疗以前使用索拉非尼治疗的晚期肝癌患者的疗效和安全性。此前，2020年3月11日，美国FDA正式批准纳武单抗（Opdivo，O药，1mg/kg）+伊匹单抗（Yervoy，Y药，3mg/kg），用于既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌（HCC）患者。纳武利尤单抗是一种IgG4免疫球蛋白，通过选择性阻断活化T细胞上表达的PD-1与其在免疫细胞和肿瘤细胞上表达的配体PD-L1或PD-L2之间的相互作用，起到免疫检查点抑制剂的作用。
商品名：Opdivo（欧狄沃、O药）
通用名：Nivolumab（纳武利尤单抗）
厂家：BMS（百时美施贵宝）
美国首次获批：2014年12月
中国首次获批：2018年8月
获批适应症：小细胞肺癌、非小细胞肺癌（中国）、肝癌、肾癌、头颈部鳞状细胞癌（中国）、结直肠癌、黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、胃癌（中国）
规格：40 mg/4 mL、100 mg/10 mL、240 mg/24 mL
推荐剂量：肝癌：O药1mg/kg，Y药3 mg/kg，每3周的同一天注射一次，共4个周期，之后静脉注射O药240 mg/ 2周或480 mg/ 4周，每次30分钟
价格：100mg/10ml 9260元；40mg/10ml 4591元
储存条件：保存在2°C至8°C的冰箱中
伊匹单抗是一种抗CTLA-4抗体，CTLA-4表达于T细胞表面，是第一个用于临床研究的抑制性受体靶点。
商品名：Yervoy（Y药）
通用名：ipilimumab（伊匹单抗、伊匹木单抗）
靶点：CTLA-4抑制剂
厂家：BMS（百时美施贵宝）
美国首次获批：2011年
中国首次获批：尚未获批
获批适应症：黑色素瘤、肾癌、结直肠癌、肝癌
规格：50mg/10mL、200mg/40mL
推荐剂量：肝癌：O药1mg/kg，Y药3 mg/kg，每3周的同一天注射一次，共4个周期，之后静脉注射O药240 mg/ 2周或480 mg/ 4周，每次30分钟
价格：原研50mg/10mL：约14900元
储存条件：保存在2°C至8°C的冰箱中
目前，O药联合Y药组合疗法已获批的适应症有：黑色素瘤、肾癌、结直肠癌、肝癌、非小细胞肺癌。CheckMate 040是一项多中心、开放标签、多队列、I/II期研究。该分析的数据截止日期是2019年1月。研究对象来自亚洲、欧洲和北美10个国家/地区的31个中心。平均随访时间为30.7个月。A组（n=50例）：纳武利尤单抗1mg/kg联合伊匹单抗3mg/kg，每3周一次，随后纳武利尤单抗240mg，每2周一次；B组（n=49例）：纳武利尤单抗3mg/kg 联合伊匹单抗1mg/kg，每3周一次，随后纳武利尤单抗240mg，每2周一次；C组（n=49例）：纳武利尤单抗3mg/kg（每2周一次）联合伊匹单抗1mg/kg（每6周一次）。入组的人群特征为：中位年龄为60岁；81％的患者为男性；9％的患者至少接受过3种先前的全身治疗；99%的患者接受过索拉非尼治疗；84％的患者因疾病进展而停用索拉非尼，14％的患者因毒性作用而停用。研究的终点是安全性、耐受性和客观缓解率（ORR）。研究结果显示：A组 VS B组 VS C组的研究者评估的客观缓解率（ORR）为32% VS 27% VS 29%；中位持续反应时间（DoR）为NE（无法评估） VS 15.2个月 VS 21.7个月。根据RECIST v 1.1的盲法独立中心评估（BICR）的ORR为32% VS 31% VS 31%；完全缓解（CR）为8% VS 6% VS 0%；部分缓解（PR）为24% VS 24% VS 31%；疾病稳定（SD）为18% VS 10% VS 18%；疾病进展（PD）为40% VS 49% VS 43%；疾病控制率（DCR）为54% VS 43% VS 49%；中位DoR为17.5个月 VS 22.2个月 VS 16.6个月，≧24个月的DoR率为31% VS 27% VS 33%；中位治疗时间（IQR）为2.0个月 VS 2.6个月 VS 2.7个月。根据RECIST的BICR评估的ORR为34% VS 33% VS 31%。
图注：纳武利尤单抗联合伊匹单抗二线治疗肝癌临床数据
因疾病进展而停止治疗的比例为51% VS 69% VS 69%；由于研究药物毒性作用而停止治疗方案的比例为22% VS 6% VS 2%；任何级别治疗相关的不良事件的发生率为94% VS 71% VS 79%。对于以前接受索拉非尼治疗的晚期HCC患者，纳武利尤单抗联合伊匹单抗方案具有可管理的安全性和高ORR的持久反应。
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