全球顶尖的20家药企风险基金投向何处？“数字化”是重要方向，AI、大数据、患者服务受青睐
技术带给医药行业无尽的财富，造就了医药行业的高度繁荣。
以人工智能、机器学习、大数据、移动医疗等为代表的数字化技术正在重塑医药行业，为行业带来崭新面貌。
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如果注意观察的话，全球顶尖的药企很多都是“百年老店”。对创新的敏锐让顶尖药企围绕核心业务，通过内部孵化、投资、合作、收购等方式来布局新业务，获得持续地增长。其中，投资最为考验洞察力和对趋势判断的能力，尤其是对初创企业的风险投资。
动脉网梳理了全球TOP20药企设立的风险资本的投资情况，拟解析头部企业的投资动向。
全球顶尖药企是哪些？
从制药业务收入来看，辉瑞在全球药企中登顶，2017年处方药业务收入453.45亿美元，诺华、罗氏紧随其后，制药业务收入也比较接近，分别为418.75亿美元和417.32亿美元；之后是默沙东、强生和赛诺菲，制药业务收入达到300亿美元量级。
全球TOP20药企均有其“重磅炸弹”，如辉瑞的Prevnar、诺华的Gilenya、罗氏的Rituxan等。当然，表现最为亮眼的单品依然是艾伯维的Humira（阿达木单抗），它在2017年拿下了184.27亿美元的收入，帮助艾伯维进入了制药业务收入排名的前十。
以下是全球TOP20药企2017年制药业务收入情况，以及属于他们的重磅炸弹：
数据来源：pharmexec，动脉网
诺华最积极，默沙东、辉瑞、安进紧随其后
TOP20药企中，绝大部分都设立了专门的风险投资基金，对初创企业进行投资。如辉瑞的Pfizer Venture Investments，诺华的Novartis Venture Fund，罗氏的Roche Venture Fund等。
其他一些没有设立专门的风投基金的公司，也会在内部有一个投资部门，对创新项目进行投资。另外值得注意的是，TOP20药企也会广泛参与产业基金的投资与设立，包括认购产业基金，与其他公司合作设立风险基金等，这一点在国内也得到了印证，即每年药企设立、合作超过数百支产业基金。
TOP20药企的风投基金
数据来源：crunchbase，动脉网
通过对TOP20药企和他们设立的风险投资基金的跟踪，我们得到了下表，它表现了药企在初创公司投资上的参与度。
数据来源：crunchbase，动脉网
从投资事件数和参投企业数来看，诺华（Novartis）一骑绝尘，投资事件数达到172起，参投的公司达到44家；Pfizer、Roche、Merck&Co、Amgen等紧随其后，投资事件数在70起左右，参投的公司也在10家以上。
从涉及的领域看，与制药企业主业高度相关的创新疗法、药物开发有相当的比例，为制药业务提供辅助的数字化工具和平台也比较受药企青睐，比如AI+新药工具，大数据采集及应用工具等。以药物的市场开发为核心，在线营销、患者教育、医患沟通等领域的创新项目亦受到药企的垂青。
数据来源：crunchbase，动脉网
领域划分存在一定主观性，仅作参考
尽管生物制药仍然是药企风险投资最为关注的领域，但是在“数字化”这一概念之下，药企也进行了诸多布局，包括数字药物、数字营销、数据服务等。考虑到制药业务和医疗服务、医疗支付和患者偏好高度相关，药企也在积极进入这些领域以充分了解市场。
“技术”是药企投资最为看重的点
整体而言，“技术”仍然是制药企业尤其是创新药企业的核心竞争力，在自身高研发投入的同时，也会通过投资、合作、收购等方式来获得新的技术并实现商业化。当然，这里的技术指的不仅仅是药物开发的技术，而是从药物开发到药物营销到患者使用的全流程。
一个典型的药物技术商业化的流程，及可能涉及的关键环节。
围绕着药物技术商业化的每一个环节，或者是每一个能够影响制药公司市场走向的环节，制药企业均会投入重金来进行布局。
市场挑战也是制药企业不得不面对的问题，首先是研发投入成本越来越高，而产出越来越低；其次是医生和患者的行为正在受到越来越多因素的影响，而他们的选择将直接影响制药企业的收入。
第一点被叫做医药行业的“反摩尔定律”。这个来源于IT行业的词语原本是说每隔18-24个月，集成电路的集成度增加一倍，相应地，产品快速迭代，一款产品18个月之后的售价只有刚推出时的一半。而如果一家公司持续地卖同样的产品，那么他必须在今天卖两倍的产品才能获得18月前等同的收入。
医药行业的“反摩尔定律”指的是，医药研发的成本越来越高，而研发的产出率却持续下降，事实上，这是有数据支持的。Derek Lowe的报告指出，在1950年代，美国的制药企业每花费10亿美元可以得到数十款新药，而进入新千年之后，这一数据已经下降到1以下。
即使考虑到经济增长、通货膨胀、人力成本上升等因素，新药研发成本的变化依然令人诧异，它表明新药研发已经是一种超高门槛的活动，无疑阻挡了很多野心勃勃的新进入者。
如果再考虑新药研发的成功率，结果将更加令人沮丧——普遍来看，新药研发各个阶段中，临床试验阶段淘汰率最高，其中Ⅰ期临床成功率为65%左右，Ⅱ期临床成功率为35%左右，Ⅲ期临床成功率为20%左右，累算下来，临床试验阶段的成功率不到10%。在如肿瘤等特定领域，新药研发的成功率更低。这说明，新药研发已经是一场下注十亿美元以上的“豪赌”。
医药行业的反摩尔定律
在这种趋势之下，制药行业更关注“技术”，包括能够提升药物研发效率的技术，或者能够在产品化之后，加速获得市场收益以回收成本的能力。换句话说，制药公司的商业属性要求他比以往任何一个时候都关注投入产出比，提高运转效率迫在眉睫。
药企创新最关注的“数字化”
“数字化”工具或技术无疑有制药行业最迫切需要的特质，它指的是利用互联网、信息化技术，在制药业务的各个阶段进行应用，改变原有的业务流程和模式，主要目的是节约成本、提高效率或者二者皆有。
相应地，在这些不同的阶段涌现出的创新公司，也得到了药企的青睐。比如AI工具在早期研发中的应用，大数据工具在临床研究阶段的应用，在医生工具/平台进行的数字化营销的尝试，以及患者管理工具的渗透。
从时间线上看，自2016年开始，制药企业与技术公司的合作越来越紧密：
2016年10月，艾伯维（ObbVie）使用AIcure的技术进行临床研究中的医学依从性面部识别；
2016年12月，辉瑞使用IBM Watson进行癌症药物发现的假设检验；
2017年2月，拜耳使用AI用于开发针对不同患者群体的联合疗法；
2017年5月，赛诺菲在糖尿病及相关病症中与AI药物发现公司Exscientia达成合作；
2017年11月，BMS使用PathAI的平台分析病理样本并了解患者对药物的反应。
Pistoia Alliance的一项调查表明，44%的生命科学行业人士正在使用人工智能工具，94%的人希望在两年内增加机器学习的使用。
在临床开发中，人工智能的使用正在与传感器和移动设备数据相结合，以提高对患者行为的洞察和创建更多数字化产品和服务。
数字化工具在制药行业的应用
我们可以看到，这些“数字化”明星项目背后，很多都有药企的投资和参与，比如Numerate背后有Lilly Ventures（礼来风险基金），Atomwise背后有Monsanto Growth Ventures（孟山都成长基金，拜耳并购了孟山都），Flatiron背后是Roche，Patientslikeme则和阿斯利康、武田制药、M2GEN等药企有深入的合作。以上案例说明了制药企业对数字化技术的拥抱。
曾经有投资人如此评价罗氏收购Flatiron——“摆渡的”收了“造桥的”，传统制药业务好比摆渡，一次只能呈现有限的结果，而“桥”造起来之后到底对岸就有了无限可能。
具体而言，AI工具能够提升化合物研究和临床前研究的效率，结合精准医疗则可以提高临床研究的成功率，大数据分析、电子数据采集系统、在线营销工具也能带来同样的效果。
2000年之后的互联网、移动互联网的发展，让制药行业对数字化工具的应用进入了1.0时代。而2010年之后的物联网、传感器、大数据、人工智能、区块链等工具的让制药行业的数字化进入了2.0时代。
正如生物技术的发展为制药行业带来了精准治疗的靶点药物一样，这一轮以AI、大数据、可穿戴设备、柔性传感器技术为核心的数字化浪潮将会改变制药行业的驱动因素和走向，未来只有能够正确把握数字化趋势的企业才能在技术变迁中获得一席之地。而率先投资数字医疗公司的TOP20药企们无疑走在前面。
最值得被关注的5家初创公司
Atomwise公司成立于2012年6月，是一家利用计算机进行药物研发的公司。项目旨在运用超级计算机、AI和复杂的算法模拟制药过程，来预测新药的效果，同时降低研发成本。公司总部位于美国旧金山。
Atomwise公司核心产品是AtomNet系统，该系统使用统计方法，从数百万的实验亲和力测量和数千种蛋白质结构中提取数据，以预测小分子与蛋白质的结合。通常，在药物的前期发现阶段，研发人员需要从数百万种化合物中挑选既有效又安全的候选药物，并找到潜在药物与蛋白质结合的特点。
这种复杂的多任务优化是计算机擅长的，Atomwise的AI技术通过卷积神经网络的组合预测新的活性分子，使得研究和开发不再受库中可用化合物数量有限以及筛选这些化合物的时间的限制，让传统上需要数年的发现和优化过程可以压缩至几周。
Atomwise在2018年3月完成了4500万美元的A轮融资，投资者包括Monsanto Growth Ventures、腾讯、百度等，它已累计融资超过5000万美元。Atomwise的业务合作伙伴包括默沙东、艾伯维、孟山都、杜克大学等。
Click Therapeutics公司成立于2012年4月，总部位于美国纽约，致力于通过开发和商业化软件，为患者提供数字化的处方治疗解决方案。
通过认知和神经行为学机制，Click公司的Digital Therapeutics™能够从内部干预个体行为，可设计为单独使用，或与其他生物疗法结合使用。该公司的Clickometrics®自适应数据科学平台能够不断把用户体验个性化，以优化患者的参与度和治疗结果。
该公司目前商业化的产品是Clickotine，它是一款旨在帮助人们戒烟的应用程序，它以数字方式部署戒烟策略，例如教授控制呼吸练习；使用户能够记录他们的吸烟日志和感受; 发送鼓励信息等等。在一项突破性的临床试验之后，Clickotine计划已在美国全国范围内开展，为人们提供服务。
2018年7月，Click Therapeutics宣布完成1700万美元融资，由赛诺菲风险投资（Sanofi Ventures）领投，在种子轮融资中，Click获得了Flatiron Health的投资。目前，Click的总融资超过2500万美元。
Numerate成立于2007年5月，总部位于美国加州圣布鲁诺。它将计算机科学和统计学的先进发展与传统药物的化学方法相结合，致力于为开发小分子疗法的企业提供药物设计平台。该平台主要研发一系列用于心血管、代谢、神经衰弱疾病、阿尔茨海默症和亨廷顿式舞蹈症的药物项目。
这家已经创立11年的公司有深厚的技术积淀，基于3D配体的建模，允许他们在不需要化合物的结构资料下利用机器学习解决表型驱动的药物研发难题。这种研发往往是低通量，高内涵的生物学问题。
2018年4月，Numerate加入了ATOM（Accelerating Therapeutics for Opportunities in Medicine，药物发现加速计划），该组织创始成员包括GSK、两个美国国家实验室和几所知名大学。
Digital Therapeutics成立于2016年1月，由一个临床医生团队创建，该团队认为通过行为干预能够对健康状况产生深远的影响，但是对于绝大多数人来说，行为改变难以持续，并且很难获得获得高质量和基于证据的行为疗法。
Digital Therapeutics第一个产品是戒烟疗法Quit Genius，这款产品在上线之前经过了两年的准备工作，开发团队包括科学家、行为学家、医生和烟民。该疗法包括一系列认知行为干预，如音视频、动画、互动联系等。根据其官网公布的数据，该产品戒烟成功率达36%，抽烟数量减少60，为雇主节约了超过1.55亿美元。
事实上，制药行业对数字处方疗法的关注又来已久，这一概念由Omada Health的首席执行官Sean Duffy带动，现在大约有十几家公司在开发数字疗法。这个名单包括Welldoc、Virta Health、Propeller Health、Big Health等。
GNS Healthcare成立于2000年，创立缘由来源于创始人Colin Hill的一系列想法：遗传和基因组数据是否可以转化为疾病进展和药物反应的计算机模型？这些模型可以揭示新药物目标和新药物以及应对标志物以实现个性化医疗吗？机器学习，建模和模拟方面的突破能否与不断增加的超级计算能力相结合？并将这一梦想变为现实，改变癌症，糖尿病，阿尔茨海默氏症，心脏病，多发性硬化症等疾病的治疗方法？
这些问题使得Colin Hill和Iya Khalil博士于2000年在康奈尔大学开始GNS Healthcare。该技术建立在Stuart Kauffman博士（5次麦克阿瑟“天才”奖得主），Judea Pearl博士（图灵奖获得者）以及系统生物学、混沌理论、统计物理学、人工智能领域的基础之上。
GNS Healthcare的核心产品是REFS平台（Reverse Engineering & Forward Simulation，逆向工程和前向模拟）。
它的工作方法是正如其名，首先，REFS获取大量的致病机制的数据，并将致病机制类同的部分合并，从结果推导致病原因（数据来源于大量患者的健康记录）；然后，REFS对治疗过程进行模拟，以确定哪些治疗方法和药物能够产生最佳结果。
通过识别变量之间的因果关系，REFS可以快速识别出适用于特定个体的因素，从而实现精准的个性化医疗。
REFS服务于商业健康计划、医疗服务系统、制药行业及研究机构。合作伙伴包括诺华、BMS、Celgene、Horizonblue等。GNS Healthcare目前筹集了超过5000万美元。
在今年的ASCO年会上，GNS和ACTO（Alliance for Clinical Trials in Oncology，肿瘤临床试验联盟）发表了一份研究结果，GNS在Ⅲ期实验中能够有效地帮助识别转移性结直肠癌(mCRC)患者对不同用药或用药组合的反应，这有助于对患者进行分层治疗。这一研究在2015年达成，2017年ASCO年会时公布了第一期研究结果。
*封面图片来源于www.unsplash.com。
文|高康平
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