生物类似药产品和制造企业面临的局限性问题

欧洲药品管理局(EMA)将生物仿制药描述为“一种与已获准使用的另一种生物药物相似的生物药物”。这种相似性是针对其他已注册和已上市的产品进行评估和确定的-称为参考药品或者叫做原研药。

就其本质而言，生物制药产品本质上是可变的，因此不能称为“仿制药”——这是一个用于表示彼此“相同”的药品术语。然而，目前生物仿制药还有其他几个术语，包括后续生物制剂(follow-onbiologics，FOB)、后续蛋白质(follow-on-protein，FOP)和后续生物制剂(subsequent entry biologics，SEB)。

生物制品比由相对简单的化学反应产生的化学药物制剂复杂得多。与小分子相比，生物产品的复杂性源于许多独特的因素，包括：

• 分子量（通常为10kDa或更多）

• 组成（例如，蛋白质、碳水化合物、脂质、核酸、细胞碎片）

• 高级结构（呈现生物功能）

• 复杂的制造操作、工艺流程和过程控制

• 制剂，包括佐剂的使用。

鉴于生物产品的复杂性和批次间的可变性，制造企业和监管机构都意识并接受这个观点：生物制品的制造过程、工艺控制、过程限制和规格剂型等多种因素会因所涉及制造过程的可变性而有所不同——两者都相应地设定了对生物制品质量和制造的期望，或者叫监督目的和要求。

生物仿制药的背景

在80年代末和90年代，开发并成功注册了一系列基于生长激素和单克隆抗体(mAb)的生物产品。鉴于它们新颖、特异性且通常较为复杂的制造工艺和应用，其中许多产品的知识产权(intellectual property，IP)受到各种专利的保护。

在同一时期，监管环境的变化包括美国为充分表征（后来更名为良好指定）的生物制剂制定指南，在欧盟制定了可比性协议和等效性协议。

虽然监管要求的这些变化主要是为了支持和促进生物制剂制造过程的变化，但它们引发了生化“桥”概念的演变，由此综合分析（生化和生物物理）比较测试程序可以用作证明的一部分用于证明等效性或相似性。

知识产权保护到期后，其他人寻求制造和注册这些产品，从而引发了对现有法规的完善和新法规的制定，除了高度相似的理化和生物特征外，还需要证明生化和生物物理等效性。

仿制药市场依旧火热

尽管生物仿制药产品已在欧盟注册和批准使用二十多年，但最近的COVID-19危机提高了对此类产品的兴趣。虽然目前批准的许多分子都属于一两个治疗类别，但人们对结构日益复杂的生物仿制药的进一步潜力越来越有向好的猜测和投资的兴奋。

然而，目前批准的生物仿制药存在一些局限性，以及潜在的额外并发症和多亚基、广泛翻译后修饰和含脂质产品的担忧。

五个主要障碍

1.围绕创新分子的知识产权

鉴于通过临床研究和商业化开发新分子所需的时间和资源，各个制药企业希望确保获得批准许可后的投资回报，这一点是可以理解的。巨大的回报通常是通过知识产权保护确保市场独占期来实现的。

生物产品——如单克隆抗体、毒素和疫苗——在开发过程中通常需要比其他产品高得多的投资，因为它们的制造和药物相互作用的复杂性对研发和制造开发要求很高。

与通常相比化学药物由特定分子结构和分子式组成的药物分子不同，生物分子要复杂得多，并且由它们的制造方式来定义——例如，使用细胞系、发酵和纯化过程等。

它们的特性由一系列生物分子（和不可避免的杂质）、降解产物和非活性分子的相对混合物和组合决定。如果没有创新者或原始制造商的详细知识，在没有细胞库和制造操作细节（例如工艺步骤、产量、损失等）的情况下复制这种“药物”几乎是不可能的。此类信息通常是专有的，并受到复杂的知识产权网络和向监管机构的有限披露的保护。

主要是因为这个原因，不可能像化学药物一样容易地重建复杂的生物分子，因此监管机构试图定义替代方法，根据它们的活性而不是它们的详细结构来定义它们是“相似的”纯度和功能。

2.生物仿制药互换性、替代、转移和适应症外推的限制

转移和替代是在临床级别提供替代产品的做法，使药剂师能够相应地决定和分配。这对于生物仿制药产品来说是不可能的，因为生物制剂（包括生物仿制药）的制造、纯化和配制方式在产品特性中起着重要作用，包括治疗和任何不良副作用。人们普遍认为，该过程定义了生物产品的许多属性。

虽然通过许可程序确保了生物药物毒性方面的有效性和一般安全性，但阻止生物仿制药互换的关键考虑因素之一是潜在的有害免疫原性。身体对潜在“入侵者”的反应可能导致产生影响治疗效果的抗体，并可能导致需要进一步医疗干预的继发性不良反应。

然而，随着对生物制品作用机制的理解不断加深，在临床和处方阶段实践一些有限的替代和互换性已经成为可能。应该指出的是，这主要是针对单克隆抗体而言的，这些抗体已知比许多其他生物分子更简单，因此其行为更可预测。目前尚不清楚这种做法在临床层面是否可行。

3.复杂的多亚基或多模式生物制剂（例如，抗体药物偶联物[ADC]和疫苗）

虽然一些更复杂的生物分子被认为是“生物仿制药”——例如肉毒杆菌毒素，如Botox、Dysport等——但这种相似性与生物效应有关，并且与其他生物仿制药具有相同的转换和互换性限制。

一般而言，鉴于生物分子的内在可变性和复杂的结构-功能关系，行业和监管机构对复杂生物制品（包括疫苗和多亚基或者亚单位分子）的理解受到严重限制，并且对潜在风险的认识还不够充分。

此外，虽然这些产品可以根据完整的数据继续自行开发和注册，但尚不可能将任何产品注册为创新的生物仿制药产品。

4.注册要求，包括分析/生化、临床前和临床信息

仿制药的主要优势之一，以及它们快速增长的原因，是能够在没有完整临床开发计划的情况下注册它们。通常，只需要生物等效性和生物利用度数据。

生物仿制药的情况并不那么简单。鉴于影响生物制品安全性和有效性的因素有很多，而其中许多影响无法通过体外研究完全或准确地确定，通常情况下，某种程度的临床等效性或非劣效性研究会被需要证明生物仿制药等同于创新者。

尽管有这种额外的负担，但对于那些能够在无菌条件下制造、测试和表征这种复杂分子的企业来说，生物仿制药产品的开发和注册仍然是一个有吸引力的提议。

5.其他未知的考虑

通常出现在之前未曾发现或未发现问题的情况下，预计未来某个时间将面临其他未知的考虑因素，并相应地加以解决。

由于生物仿制药是一种新兴的治疗方法，因此存在许多未知数。这使得监管标准和控制变得困难。然而，随着商业压力的持续，创新和降低产品成本的动力将使行业和监管机构继续寻找解决方案，以解决利用它们的许多障碍和限制。

最后的想法

当前生物仿制药产品的批准无疑是一项重大成就，使更多的患者能够获得药物。生物仿制药在全球的批准仍将是药物开发的里程碑。然而，伴随这些成就而来的是更大的挑战。不仅要保持对当前批准的产品的对患者的安全，还要为日益复杂的生物产品开发生物仿制药注册做好研究和监督。

克服下一个挑战的困难是巨大的，包括详细了解由一个以上蛋白质分子、复合支链糖链、脂质双层成分以及核酸和细胞碎片的组成的生物分子的结构和功能关系。任何这些成分的定性或定量变异可能导致生物学功能的丧失，或者在更糟的情况下导致严重且可能未知的不良事件。

凭借我们目前对生物产品的了解以及我们可用的最先进的分析，有可能开始规划一条道路，继续实现生物仿制药的成功。然而，毋庸置疑，应始终谨慎行事，以确保生物仿制药开发与患者安全之间的正确平衡。

文章来源：

https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/overview/biosimilar-medicines-overview