'最'权威：几岁一定要做肠癌筛查？45！ | 热心肠日报
今天是第1846期日报。
JAMA：美国最新指南建议45岁开始大肠癌筛查
JAMA[IF:45.54]
① 建议对所有50至75岁的成人进行结直肠癌筛查（A级推荐）；② 建议对45至49岁的成人进行结直肠癌筛查（B级推荐）；③ 建议临床医生有选择地为76至85岁的成人提供结直肠癌筛查，有证据表明对这个年龄段的所有人进行筛查的净收益很小，应考虑患者的整体健康状况、既往筛查史和偏好（C级推荐）；④ 建议筛查策略包括：每年进行粪便隐血/粪便免疫化学检测、每5年进行一次结肠CT或柔性乙状结肠镜、每10年进行一次结肠镜检查等。
Screening for Colorectal Cancer: US Preventive Services Task Force Recommendation Statement (2021)
05-18, doi: 10.1001/jama.2021.6238
【主编评语】结直肠癌最常在65-74岁的人群中被诊断出来。但据估计10.5%的新发结直肠癌病例发生在50岁以下的人群中，且近年来40-49岁人群的结直肠癌发病率上升了约15%。美国预防服务工作组（USPSTF）近期在JAMA发布了最新的（2021）结直肠癌筛查的建议：对50-75 岁的成年人进行结直肠癌筛查具有显著的净收益；对45-49岁的成年人进行结直肠癌筛查有一定的净收益；对先前接受过筛查的76-85岁成年人进行结肠癌筛查的净收益很小，而从未接受过结直肠癌筛查的成年人更有可能受益。2016年，USPSTF建议50-75岁人群均应进行结直肠癌筛查，而2021年的建议中将结直肠癌筛查开始年龄提前到了45岁。（@szx）
5万人数据：45岁就该开始肠癌筛查
Gastroenterology[IF:17.373]
① 纳入17项研究（涉及来自4个大洲的51,811名平均风险的受试者）进行荟萃分析；② 早发性结直肠新生物（EAO-CRN）的总体患病率为13.7%，早发性进展期结直肠新生物（EAO-aCRN）的总体患病率为2.2%；③ 男性的EAO-CRN患病率显著高于女性，美国的EAO-CRN患病率最高，其次是欧洲及东亚，中东地区最低；④ 45-49岁及50-59岁人群的EAO-CRN患病率分别为17.8%及24.8%；⑤ 45-49岁及50-59岁人群的EAO-aCRN患病率分别为3.6%及4.2%。
Early-age onset colorectal neoplasia in average risk individuals undergoing screening colonoscopy: a systematic review and meta-analysis
06-09, doi: 10.1053/j.gastro.2021.06.006
【主编评语】早发性结直肠癌的发病率及死亡率均呈上升趋势，提示在平均风险人群中应该降低筛查年龄。来自Gastroenterology上发表的一项荟萃分析结果，总结了17项研究（共包含超过5万名平均风险的受试者）的数据后发现，45-49岁人群的早发性进展期结直肠新生物（colorectal neoplasia）的患病率与50-59岁人群相似（3.6% vs. 4.2%），提示在45-49岁人群中进行筛查也可能有效降低结直肠癌风险。（@szx）
Lancet子刊：大规模筛查可降低肠癌的发病率及死亡率
The Lancet Oncology[IF:33.752]
① 在较早普及结直肠癌筛查项目（包括结肠镜筛查及粪便检测），结直肠癌发病率呈下降趋势，结直肠癌死亡率降低最多，且I期比例升高，IV期比例降低；② 在调查期内开始实施筛查项目的国家，结直肠癌发病率维持稳定，或增长至筛查开始的年份；③ 其中，在部分已快速完成高筛查覆盖率的国家，结直肠癌发病率首先上升，而在筛查项目开始后随后降低；④ 在尚无大规模筛查项目的国家，结直肠癌发病率呈逐年上升趋势，分期分布大多无显著变化。
Colorectal cancer incidence, mortality, and stage distribution in European countries in the colorectal cancer screening era: an international population-based study
05-25, doi: 10.1016/S1470-2045(21)00199-6
【主编评语】The Lancet Oncology上发表的一项基于人群的研究，收集了21个欧洲国家自2000年起的结直肠癌发病率、死亡率及分期分布数据，发现大规模的筛查项目可有效地降低结直肠癌的发病率及死亡率，并促进结直肠癌的早期诊断。（@szx）
鉴定增强子亚型，为肠癌治疗提供新策略
Gut[IF:19.819]
① 分析表观基因组特征发现，H3K27ac标记的活性增强子状态可区分CRC的不同阶段；② ASCL2和FZD10等关键致癌基因的肿瘤特异性增强子的失活，可抑制CRC细胞增殖；③ 在CRC移植瘤小鼠中，联用MEK抑制剂和阻断增强子的溴结构域抑制剂（BRDi），可协同减少肿瘤生长；④ 鉴定出与共识分子分型（CMS）紧密相关的4种CRC增强子亚型（EpiC），其中CMS2可分为有显著生存差异的2个EpiC亚型；⑤ 针对CMS/EpiC分型，设计了BRDi+通路特异性抑制剂的组合治疗策略。
Chromatin state dynamics confers specific therapeutic strategies in enhancer subtypes of colorectal cancer
05-31, doi: 10.1136/gutjnl-2020-322835
【主编评语】染色质失调是癌症的一个新特征。近期研究表明，在结直肠癌（CRC中存在增强子元件的畸变。然而，目前尚不清楚患者特异性的增强子特征是否能够应用于临床治疗。Gut近期发表的研究，通过对CRC进行全面地表观基因组分析，揭示了肿瘤发生过程中的染色质状态的演变，基于增强子特征定义了不同的患者亚型，并提出了针对不同亚型的治疗策略，为CRC精准治疗提供了新思路。（@mildbreeze）
cGAS抑制结肠炎相关结肠癌的机制
PNAS[IF:9.412]
① cGAS可抑制DSS诱导的小鼠结肠炎，并可抑制DSS/AOM诱导的CAC发展；② 缺失cGAS的小鼠相比于缺失STING的小鼠，对CAC的易感性更高，在肠道干细胞中，cGAS（而非STING）高表达；③ cGAS通过维持肠道屏障完整性，并抑制肠道细胞增殖，从而抑制CAC发展；④ cGAS缺失导致STAT3的活化，但不影响I型干扰素的产生；⑤ cGAMP（cGAS的产物）处理可部分抑制CAC；⑥ 缺失cGAS可增加小鼠肿瘤内的髓系来源抑制性细胞的累积，促进Th17分化，并减少IL-10产生。
cGAS restricts colon cancer development by protecting intestinal barrier integrity
05-31, doi: 10.1073/pnas.2105747118
【主编评语】来自PNAS上发表的一项最新研究，发现cGAS在DSS诱导的小鼠结肠炎及DSS/AOM诱导的小鼠结肠炎相关结肠癌（CAC）均可起到保护性作用，而造血细胞及非造血细胞中的cGAS均可抑制CAC的发展。机制上，cGAS并非通过STING诱导的I型干扰素信号发挥作用，而是通过抑制STAT3活化并减少Th17细胞，以抑制结肠炎症，同时维持肠道屏障完整性并抑制肠道细胞增殖，从而抑制CAC的发展。（@szx）
于君团队：肠道菌群如何影响肿瘤免疫治疗（综述）
Gut Microbes[IF:7.74]
① 紊乱的肠道菌群与宿主免疫互作诱发炎症，持续的炎症反应加剧肠道菌群失衡，促进癌变；② 肠道菌群的LPS、肽聚糖等可通过激活TLR4通路，增强过继免疫细胞移植的抗癌疗效；③ 肠道菌群可通过TLR4激活肿瘤相关髓系细胞，触发TLR9依赖性的针对CpG-ODN的免疫应答；④ 齿双岐杆菌（抗炎性纤维素代谢）、乳杆菌属（降低氧化应激损伤）、Akk菌等或可增强ICI的疗效；⑤ 可通过膳食干预、补充益生菌和粪菌移植以靶向调控肠道菌群，以改善免疫治疗疗效。
Gut microbiota: impacts on gastrointestinal cancer immunotherapy
01-12, doi: 10.1080/19490976.2020.1869504
【主编评语】香港中文大学的于君团队在Gut Microbes上发表的一篇综述文章，详细介绍了肠道菌群对3种肿瘤免疫治疗方法（包括过继免疫细胞转移、免疫检查点抑制剂（ICI）、CpG寡聚脱氧核苷酸（CpG-ODN））的影响，并讨论了3种菌群靶向调控策略（包括饮食干预、补充益生菌及粪菌移植）以改善肿瘤免疫治疗的疗效的潜能。（@szx）
国内团队：肠癌患者或应避免补充胱氨酸/半胱氨酸
Signal Transduction and Targeted Therapy[IF:13.493]
① 胃肠癌患者中，接受含半胱氨酸的肠外营养者的总生存期比未接受者短；② 胱氨酸经GCN2-ATF4轴抑制SESN2转录，导致mTORC1活化，从而在体外和免疫缺陷小鼠中促进结肠癌细胞生长，而mTORC1抑制剂雷帕霉素和依维莫司可阻断胱氨酸诱导的癌细胞增殖；③ 此外，胱氨酸通过合成谷胱甘肽来清除化疗诱导的活性氧，引起对奥沙利铂和伊立替康化疗的抗性；④ 饮食剔除胱氨酸可抑制小鼠结肠癌移植瘤生长而不减轻体重，并提高奥沙利铂的抗肿瘤作用。
Cyst(e)ine in nutrition formulation promotes colon cancer growth and chemoresistance by activating mTORC1 and scavenging ROS
05-28, doi: 10.1038/s41392-021-00581-9
【主编评语】体重减轻和恶病质是大肠癌患者常见的问题，因此肠外和肠内营养支持在癌症治疗中起着重要作用。然而，营养摄入中的非必需氨基酸成分对癌症进展的影响尚未得到充分研究。近期昆明医科大学第三附属医院杨润祥团队和中科院昆明动物研究所陈策实团队合作发表于Signal Transduction and Targeted Therapy的研究发现，营养配方中的胱氨酸/半胱氨酸可通过激活mTORC1和清除ROS促进结肠癌生长和化疗抗性。因此，限制营养配方中的胱氨酸/半胱氨酸，可能有助于提高结直肠癌患者的存活率。（@mildbreeze）
饮食通过肠-乳腺轴调节乳腺菌群，影响乳腺肿瘤发生
Cancer Research[IF:9.727]
① HFD或移植HFD小鼠的粪菌促进乳腺肿瘤的发生；② 粪菌移植改变肠道和乳腺肿瘤菌群，表明肠道菌群与乳腺菌群间存在联系；③ HFD增加小鼠血清LPS水平，移植对照小鼠的粪菌则可降低LPS水平；④ 在体外，LPS破坏乳腺上皮的紧密连接并增加其通透性；⑤ HFD或移植HFD小鼠的粪菌降低肠道和乳腺的紧密连接相关基因的表达；⑥ HFD小鼠的粪菌感染可直接促进乳腺癌细胞增殖；⑦ 原发肿瘤切除术前服用鱼油补充剂，可调节乳腺癌患者的肿瘤和正常乳腺组织中的菌群。
Diet alters entero-mammary signaling to regulate the breast microbiome and tumorigenesis
06-03, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-20-2983
【主编评语】饮食可能影响乳腺癌风险，而近期研究发现饮食模式可改变乳腺菌群，但肠道菌群及乳腺菌群是否介导了饮食对乳腺癌的影响尚未明确。Cancer Research上发表的一项最新研究，在乳腺癌小鼠模型中发现，高脂饮食（HFD）可调节肠道菌群并增加肠道屏障通透性，促进LPS易位至乳腺以增加乳腺屏障通透性，从而改变乳腺菌群，最终促进乳腺肿瘤发生。粪菌移植实验证实了饮食可影响肠道菌群，并通过肠-乳腺轴调节乳腺菌群，从而介导了对乳腺肿瘤发生的调控。在一项随机双盲安慰剂对照临床试验中，术前补充鱼油可调节乳腺癌患者的肿瘤及正常乳腺组织中的菌群。（@szx）
可模拟NASH-肝硬化-肝癌进展的小鼠模型
CMGH Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology[IF:7.076]
① 缺失Alms1基因的（Foz）小鼠喂食西式饮食（WD），1-2周内肝脂肪变性，4周内NASH，12周内3级肝纤维化+慢性肾损伤，24周内肝硬化+肝细胞癌，生存率因心脏功能障碍而降低；② NASH小鼠恢复正常饮食后可缓解，生存率提高且未发展为肝细胞癌；③ Foz+WD诱导NASH小鼠的肝脏与NASH患者有着相似的转录组及组织学特征；④ NASH发生前小鼠表现出肠道屏障受损、肠道菌群失调、LPS渗漏及肠道炎症，导致肝脏中性粒细胞浸润及多种趋化因子/细胞因子增加。
Non-alcoholic Steatohepatitis and HCC in a Hyperphagic Mouse Accelerated by Western Diet
05-29, doi: 10.1016/j.jcmgh.2021.05.010
【主编评语】肝脂肪变性如何进展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝纤维化及肝细胞癌尚未明确。CMGH Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology上发表的一项最新研究，通过给缺失Alms1基因的小鼠喂食西式饮食，建立了一种NASH小鼠模型，可很好地模拟NASH患者的肝脂肪变性-NASH-肝纤维化-肝硬化-肝细胞癌的疾病进展过程。（@szx）
感谢本期日报的创作者：临床营养陈彬林，szx，mildbreeze，圆滑的铁勺，一只赵崽儿呀