为什么HPV相关癌症对治疗反应更好?

HPV感染是一种可预防的癌症病因。

图片来源：纪念斯隆凯特琳癌症中心官网

HPV可以引发多种类型的癌症，包括宫颈癌、肛门癌和头颈癌，其引发的癌症约占所有实体瘤的4.5%。所幸的是，与非HPV引发的癌症相比，HPV引发的癌症对放化疗等治疗的反应更好，治愈率更高。近日，纪念斯隆凯特琳（MSK）癌症中心的一项新研究发现了其中的可能原因。

MSK医师科学家Daniel Higginson说：“我们的研究表明，这很可能是因为HPV改变了细胞的正常DNA修复机制。”放疗会造成DNA损伤，而HPV相关癌症修复这种损伤的能力较弱，所以癌细胞会消亡。

对比HPV引发的癌症和非HPV引发的癌症，两者的治愈率有非常显著的差异：例如，HPV引发的口咽癌（位于咽喉中部）患者通过放化疗治愈率为85％至90％，而与HPV无关的口咽癌患者治愈率约为60％。

Higginson博士说：“目前没有很多生物标志物可以预测对放疗的反应。”“但HPV相关肿瘤的治疗反应非常好，而且不同HPV相关肿瘤的反应程度较为一致。”

HPV的致癌性

HPV通过将自身的DNA片段插入正常细胞而引发癌症。这些DNA片段会诱使细胞产生两种不同的蛋白质，这些蛋白质(E6和E7)协同作用，破坏细胞阻断有害生长的机制(尤其是p53和Rb两种蛋白质)，从而使细胞发生癌变。

一旦抑制异常生长的机制失效，细胞就会无限制地分裂。由于DNA损伤无法修复，细胞也可能积累有害的突变，当突变达到一定程度，就会引发癌变。

诱导细胞反复分裂对病毒十分有利，HPV正是通过细胞分裂来进行复制和增殖的。宿主细胞每分裂一次，就会产生更多的病毒。

先前的研究发现，DNA修复缺陷可能是HPV相关癌症对放疗更敏感的原因。但DNA修复有几种类型，具体是哪种DNA修复，目前尚未可知。

探究DNA修复

为了寻求问题的答案，研究人员查看了癌症基因组图谱(Cancer Genome Atlas)数据库中的32种癌症类型、10000多个癌症病例的不同DNA修复证据。他们发现，HPV相关癌症发生的DNA改变更像微同源末端连接（MMEJ）的DNA修复过程。这种形式的DNA修复在其他修复系统失效时能起到替补作用，但修复过程很容易出错。

图片来源：纪念斯隆凯特琳癌症中心官网

接着，研究人员开始进行实验室试验。通过将DNA断裂引入感染了HPV的癌细胞并观测这些断裂的修复过程，科学家们确认HPV（尤其是E7蛋白）抑制了一种称为典型非同源末端连接的DNA修复。因此细胞更依赖于微同源末端连接的DNA修复。

为什么HPV更偏好这种不太精确的修复形式？部分研究表明，微同源末端连接可以帮助病毒将DNA整合到宿主细胞的DNA中。

Higginson博士解释，寻找依赖微同源末端连接的生物标记可能有助于为获益较大的患者制定治疗方案。此外，这些发现为探究如何在HPV相关癌症中使用药物阻断MMEJ因子提供了理论基础。

来源:

https://www.mskcc.org/blog/cancers-caused-hpv-respond-better-treatment-new-study-helps-explain-why

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