【文献快递】伽玛刀放射外科治疗高风险泌乳素细胞腺瘤的长期结果

《Journal of Clinical Neuroscience》杂志2021年4月刊载[86:145-153.]土耳其Mujdat Kara, Yavuz Samanci, Meltem Yilmaz,等撰写的《伽玛刀放射外科治疗高风险泌乳素细胞腺瘤的长期结果。Gamma knife radiosurgery for high-risk lactotroph adenomas: Long-term results 》（doi: 10.1016/j.jocn.2021.01.025.）。

由于药物治疗和手术的有效性，对泌乳素细胞腺瘤(LAs)或泌乳素瘤进行伽玛刀放射外科(GKRS)治疗受到限制。对于药物治疗和/或手术治疗难治性的患者，可以使用GKRS进行治疗。我们的目的是描述GKRS对高风险泌乳素细胞腺瘤(HRLAs)和药物和手术难治的泌乳素细胞腺瘤(LAs)的有效性。

泌乳素细胞腺瘤(LAs)或泌乳素瘤是垂体神经内分泌肿瘤(pitNETs)最常见的亚型，约占所有功能性垂体肿瘤的40%。泌乳素瘤通常被认为是良性的，表现为缓慢、扩张性生长，伴血清泌乳素(PRL)水平升高。然而，这些肿瘤的行为差异很大，从多巴胺激动剂(DA)治疗或手术治愈的微腺瘤，到快速生长，对常规治疗(药物治疗、手术)有抵抗性的临床具有进袭性的泌乳素细胞腺瘤（LAs），且多次复发或进展。大部分泌乳素瘤对多巴胺激动剂（DA）反应良好，主要是溴隐亭(BRC)和卡麦角林(CAB)，肿瘤大小和血清PRL水平均有控制。尽管接受持续高剂量DAs (15mg BRC/天或3.5 mg CAB/周)至少3个月，PRL水平持续升高，且肿瘤消退<50%,被定义为对DA耐药。大约10%的LAs表现对DA耐药，这些DA耐药的LAs比对DA有应答的LAs有更严重的临床病程。对DA耐药的LAs (a)较大，(b)侵袭性强，(c) Ki-67指数和有丝分裂计数高于其他泌乳素细胞肿瘤(LTs)， 且(d)常见于男性。

时下，当药物治疗效率低下或不能耐受时，手术是首选。血清PRL水平正常化的成功率，在微腺瘤的73%至92%，大腺瘤的57%之间变化。如在对DA耐药的 LAs所见的，对有海绵窦侵袭(CSI)或硬膜侵袭的患者，全切除的可能性显著降低，而如静脉丛、颈内动脉或颅神经损伤等并发症的可能性增加。因此，非手术候选者，或患有高风险泌乳素细胞腺瘤(HRLAs)的受试者被认为是适合接受立体定向放射外科(SRS)的。伽玛刀立体定向放射外科(GKRS)作为LAs的辅助治疗，偶尔作为有不同的生化缓解率的LA的替代治疗选择。

我们的目的是通过比较肿瘤控制、内分泌控制、并发症等方面的结果和预后，探讨GKRS治疗HRLAs和LAs的患者的疗效。

我们分析了一个高风险泌乳素细胞腺瘤(HRLAs)和泌乳素细胞腺瘤(LAs)患者的系列，这些患者在药物治疗和手术失败后接受了GKRS治疗，并有至少3年的随访。

共有52例(22例HRLAs和30例LAs)患者被纳入放射影像学、内分泌和临床结果分析。HRLA组中68.2%的受试者达到了放射影像学控制，LA组中96.7%的受试者达到放射影像学控制。HRLA组中68.2%的患者达到激素控制，LA组中80%的患者达到激素控制。单因素分析显示，激素控制与治疗前体积(p = 0.007)、较高的切缘剂量(p = 0.002)和Ki-67增殖指数(p = 0.007)显著相关。19.2%的患者出现新的垂体激素缺乏，1.9%的患者出现无症状周围视野缺损。

据我们所知，这是第一个检验GKRS在LAs和HRLAs中的有效性的研究，文献中中位随访期最高。两组患者均有至少3年的随访。在这项研究中，GKRS在52例LTs患者(22例HRLAs和30例LAs)的3、6和9年分别提供了17%、53%和85%的激素控制率。HRLA组放射影像学控制率为68.2%，LA组的为96.7%。19.2%的患者出现了新的激素缺乏。治疗前的体积，处方剂量和Ki-67增殖指数可预测激素控制。

大多数泌乳素瘤对DAs反应良好，DA通常能有效地控制LAs，在一些患者中，DA导致泌乳素正常化和肿瘤退缩。目前可用的DAs包括溴隐亭（BRC）、卡麦角林（CAB）、诺果宁（quinagolide）和培高利特（pergolide.）。这些药物主要在半衰期和对D2-受体的亲和力上有所不同。约10%的患者对标准剂量的DAs反应不令人满意。对DA耐药的LAs比对DA有应答的LAs更大，更有侵袭性和增殖性。在我们的研究中，HRLA组中有36.4%的受试者出现对DA的耐药性，LA组中有10%的受试者出现对DA的耐药性。此外，对DA的耐药性与激素控制显著相关。部分性耐药是常见的，逐渐增加DA剂量可能有助于PRL水平正常化或缩小肿瘤大小。然而，使用高剂量CAB的一个风险是心脏瓣膜反流（cardiac valve regurgitation）。在一些耐药的患者中，治疗后PRL水平可能在不改变肿瘤体积的情况下正常化，而反之亦然（vice versa）。由于CAB治疗比其他DAs治疗更有效，因此在我们的研究中出现耐药性或不耐受的患者，CAB并没有被另一种DA取代。在HRLA组中，只有两例服用BRC的患者由于耐药而转用了CAB。由于两例患者均检测到CAB耐药性，因此应用GKRS。

导致DA抗性的主要因素是LAs上D2受体数量的减少。根据假设，男性雌激素受体α的表达低于女性，这与DA耐药性有关。以前的研究表明，男性的LAs更具有进袭性。在我们之前的研究中，我们发现CDKN2A缺失与HRLAs患者显著相关，且这些患者都为男性。

有研究表明，GKRS前停用DAs与激素正常化的成功率一致。与这些研究相反，其他一些研究并没有发现这种相关性。同样，在我们的研究中，我们没有发现停止DA治疗和没有停止DA治疗的患者的激素控制率有统计学意义上的差异。

虽然先前的研究支持在囊性腺瘤中DA有耐药性，但目前的研究表明，DAs对囊性LAs[也有效。在我们的研究中，HRLA组肿瘤为囊性的比例为31.8%，LA组肿瘤为囊性的比例为20%，而实体瘤的DA耐药性无统计学意义。

2017年WHO对pitNETs的分类是基于细胞特异性垂体转录因子和垂体前叶激素免疫染色确定的形态功能状态。为了预测复发的可能性，WHO分类法保留了对Ki-67增殖指数和有丝分裂活性的评估，并强调了临床参数，如放射影像学或外科手术的侵袭性证据。世界卫生组织的分类还强调了一些具有潜在更具进袭性临床行为的特殊pitNET亚型:稀疏颗粒性生长激素细胞肿瘤、男性泌乳素细胞腺瘤（LAs）、静默性促肾上腺皮质激素细胞肿瘤、Crooke细胞肿瘤和PIT1阳性多激素肿瘤。

LAs患者的男女比例明显为10:1。在大多数情况下,女性通常表现出良性的临床病程和对DA治疗的良好反应。另一方面，研究表明，男性更有可能有较大的肿瘤，具有进袭性行为，更有可能产生对DA的耐药性。在我们的研究中，HRLA组患者都为男性，且该组患者肿瘤体积明显大于LA组。这一发现与之前的研究一致。与LA患者相比，HRLA组的激素和放射影像学缓解率显著降低。对DAs的耐药性也较高。Delgrange等人利用切除腺瘤的组织学进袭性标志物来确定对溴隐亭耐药的肿瘤的增殖细胞核抗原和Ki67增殖指数升高。HRLA组对DA耐药的患者的Ki-67增殖指数明显升高。这可能表明，对于Ki-67增殖指数高的患者，DAs治疗可能失败。因此，对于术后早期Ki-67增殖指数高的患者，可以考虑使用辅助GKRS，而不是等待观望。

MRI上的海绵窦侵袭（CSI）被证实是预测预后的决定性参数。MRI上的Knosp 2级侵袭被证明增加了手术证实的CSI的可能性，并与较差的无病生存率相关。Hasanov等人在一项包括101例Ki-67指数高、43例Ki-67指数低的研究中，表明MRI上CSI与复发显著相关。我们在研究中也发现了类似的发现。

如果LA对药物治疗无效，或有视力丧失、肿块占位效应或怀疑卒中，则可能需要手术。在我们的研究中，GKRS有指证作为部分对DAs耐药或不耐受的患者重复手术的替代选择，或作为减少DA治疗剂量的尝试。然而，在不耐受和减少剂量方面，我们并没有发现两组之间有统计学意义的差异。除上述标准外，对拒绝再次手术的患者进行GKRS治疗。

GKRS最关键的决定因素是肿瘤的大小和肿瘤边缘到视路器官的距离。功能性垂体腺瘤直径可达25 mm，距离至少2 mm，适合应用GKRS治疗。根据文献，LAs对GKRS的反应比其他尤其是分泌GH的和分泌ACTH的腺瘤等功能性垂体腺瘤慢。Gupta等人在一项包括21例库欣病（CD）患者和25例接受先期GKS治疗的肢端肥大症患者的研究中，报道所有患者的肿瘤体积要么稳定，要么缩小。然而，在我们的研究中，HRLA组中31.8%的受试者出现进展，LA组中3.3%的受试者出现进展。这一发现支持了在分泌PRL的腺瘤中的GKRS反应低于其他功能性腺瘤。为了克服这一点，通常需要较高的照射剂量来阻止分泌性腺瘤中的细胞蛋白生物合成。Castinetti等人报道了耐药LAs患者46.6%的激素缓解，中位剂量为28Gy。他们报告有激素缓解的患者的平均肿瘤体积为0.5 cm³，而激素未缓解患者的平均肿瘤体积为2.5 cm³。与我们的研究相比，该研究中的治疗体积太小，无论是激素缓解患者还是未缓解患者(分别为0.5 vs. 3.5 cm³和2.5 vs. 6.8 cm³)。关于体积的影响，该研究的结果与我们的研究结果一致。未达到激素控制的患者(n = 13)的肿瘤明显大于达到激素控制的患者(n = 39) (6.8 cm³ vs. 3.5 cm³, p = 0.023)。在我们的研究中，激素恢复正常所需的时间比以往大多数研究都要长。Minniti等人对11项研究进行了荟萃分析，其中包括338例对DA耐药的LAs，他们的中位随访期42个月(范围为12-66个月)，中位剂量为25 Gy研究，肿瘤控制率为99%，PRL正常化率为35%。剂量在18 - 34Gy(中位数为28Gy)之间变化，激素反应时间从12个月到66个月不等，单次剂量>25-30Gy，治疗后的肿瘤控制率和生化缓解率较好。在我们的研究中，研究队列的中位处方剂量为17Gy。激素控制的中位时间为66个月(范围为12-118)，总体激素正常化率为75%。在我们的研究中，较高的边缘剂量也被发现是激素控制的独立预测因子。然而，与已发表的研究相比，我们用较低的剂量和较长的时间成功地实现了相对较好的激素正常化。处方以低剂量不是一种选择，而是需要根据肿瘤的特点制定一种患者特有的治疗算法。我们的研究中肿瘤较大，因此中位剂量略低于其他研究，这可以进一步说明这一点。虽然这可能表明较高的切缘剂量导致较高的缓解率，但较高的剂量也可能导致更大的辐射引起并发症的风险，如垂体功能低下。在本研究中，我们还发现较高的切缘剂量是GKRS治疗后垂体功能低下的唯一独立预测因子。因此，试图确定治疗GKRS的标准剂量是错误的。

放射外科治疗后最常见的不良事件是新的激素缺乏和颅神经麻痹。在文献中，有28%的分泌PRL的患者报道有新的垂体激素缺乏，7%的患者报道有颅神经麻痹。在我们的研究中，52例患者中有10例出现了新的激素缺乏，1例患者在GKRS治疗后出现了新的轻微的、无症状的周围视野缺损。分割外放射治疗(EBRT)被建议作为一种替代治疗;然而，EBRT在达到激素正常化前的潜伏期较长，早期研究发现EBRT报告的垂体功能低下和颞叶坏死发生率较高。

据我们所知，这是第一个检验GKRS在LAs和HRLAs中有效性的研究，文献中中位随访期最高。激素控制率高(即使在HRLAs中也是如此)和并发症发生率较低表明，GKRS应该成为治疗难治性LAs的技术的一部分。

对于难治性LA或不适合手术的残留/复发性腺瘤患者，GKRS在获得放射影像学和激素控制方面具有优势，且在HRLAs和LAs中并发症发生率均良好。GKRS引起的垂体功能低下是最常见的并发症，但通常只在少数患者中观察到，并可通过激素替代治疗加以控制。