瑞戈菲尼和纳武单抗三线治疗难治性肝癌

试验发现

2期概念验证试验的初步结果显示，肝细胞癌（HCC）患者接受2种化疗出现进展后，使用瑞戈菲尼（regorafenib，Stivarga）和纳武单抗（nivolumab，Opdivo）联合治疗，其中一半患者达到了疾病控制。

接受2种以上化疗后出现疾病进展的肝癌患者预后很差，但临床前数据表明，血管生成剂可能增强肝癌患者抗PD-1抗体的活性。

这一现象尤其常见于阿替利珠单抗（atezolizumab，Tecentriq）和贝伐单抗（bevacizumab，Avastin）的联合应用，最近获得FDA批准用于一线治疗不可切除性或转移性肝癌患者。该批准基于3期IMbrave150试验（NCT034379）的结果。该试验证明与索拉非尼（sorafenib，Nexavar）相比，该联合疗法对总生存期（OS）有显著益处。

与索拉非尼相比，使用联合疗法患者的死亡风险降低了42%，12个月时，联合疗法的OS率为67.2%，而索拉非尼的OS率为54.6%。

然而，这种方法还没有在后来的化疗方案中用于治疗先前接受过2种以上化疗方案的患者。

概念验证2期试验

概念验证2期试验旨在探讨纳武单抗和瑞戈非尼联合治疗肝癌患者的潜力。

这项试验包括10名接受二线口服化疗后出现疾病进展、肝功能良好（Child-Pugh评分<7）、ECOG体力状况为0或1的晚期或转移性HCC患者。患者也被认为不能接受阿替利珠单抗和贝伐单抗治疗。

在第一个周期（一周期为4周）中，患者接受每天80 mg瑞戈非尼治疗3周，然后瑞戈非尼联合每14天静脉注射纳武单抗3 mg/kg，直到出现疾病进展或不可接受的毒性。

试验的主要终点是安全性，次要终点是客观缓解率（ORR）、DCR和缓解时间（TTR）。

入选患者的中位年龄为69.5岁（范围62-72.5岁），80%为男性。大多数患者的ECOG体力状况为0（60%），但有1名患者的评分为2（10%）。三分之一的患者有肝硬化，20%有大血管侵犯，80%有肝外转移。三分之二的患者患有Child-Pugh A5疾病，80%的患者患有巴塞罗那临床肝癌C期疾病。70%的患者甲胎蛋白（AFP）水平低于400ng/mL。

只有3名患者在纳入本试验之前接受过至少3种系统治疗。患者接受一线治疗到出现疾病进展的中位时间为6个月（范围4-7），接受二线治疗的中位时间为8个月（范围6-11）。

患者接受瑞戈非尼和纳武单抗治疗，平均5个月（范围4.5-8.5）。ORR为30%，包括所有部分缓解，另外2例患者疾病控制。中位缓解时间为2.5个月（范围2.1-3.3），中位疾病控制持续时间为6个月（范围5-7）。两个周期的纳武单抗治疗后，所有缓解者的AFP水平均下降。

所有患者均观察到不良事件（AE），但大多为1级或2级，且与瑞戈非尼治疗有关。然而，20%的患者经历了3/4级事件。3名患者因不良事件而中断瑞戈非尼和/或纳武单抗治疗，其中2名患者同时中断瑞戈非尼治疗，1名患者仅中断瑞戈非尼治疗。两名患者因不良事件而停止使用纳武单抗治疗，1名因3级细胞溶解，1名因需要皮质类固醇的2级根茎假性多关节炎。另一名患者因2级可逆性心力衰竭而停用瑞戈非尼。

这项试验为瑞戈非尼和纳武单抗联合治疗口服化疗后出现疾病进展的难治性肝癌患者的进一步临床研究提供了理论基础。

参考文献：

https://www.targetedonc.com/view/regorafenib-nivolumab-proof-of-concept-suggested-in-third-line-refractory-hcc