Discovery and features of an alkylating signature in colorectal cancer
作者：Carino Gurjao, Rong Zhong, Koichiro Haruki, Yvonne Y. Li, Liam F Spurr, Henry Lee-Six, Brendan Reardon, Tomotaka Ugai, Xuehong Zhang, Andrew D. Cherniack, Mingyang Song, Eliezer M. Van Allen, Jeffrey A. Meyerhardt, Jonathan A. Nowak, Edward L. Giovannucci, Charles S. Fuchs, Kana Wu, Shuji Ogino, Marios Giannakis
期刊：Cancer Discovery
发表时间：2021/06/17
摘要：
Several risk factors have been established for colorectal carcinoma (CRC), yet their direct mutagenic effects in patients' tumours remain to be elucidated. Here, we leveraged whole-exome sequencing data from 900 CRC cases that had occurred in three US-wide prospective studies with extensive dietary and lifestyle information. We found an alkylating signature which was previously undescribed in CRC, and then showed the existence of a similar mutational process in normal colonic crypts. This alkylating signature is associated with high intakes of processed and unprocessed red meat prior to diagnosis. Additionally, this signature was more abundant in the distal colorectum, predicted to target cancer driver mutations KRAS p.G12D, KRAS p.G13D and PIK3CA p.E5454K, and associated with poor survival. Together, these results link for the first time a colorectal mutational signature to a component of diet, and further implicate the role of red meat in CRC initiation and progression.
图片来源：Unsplash
结直肠癌（大肠癌，CRC）是对初始在结肠或直肠部位的组织发展形成的癌症统称。它是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一。根据世界卫生组织下属国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新数据显示，结直肠癌是仅次于乳腺癌和肺癌的第三大常见癌症，患者占比高达9.4%，其中中国结直肠癌患者占全球31%。结直肠癌导致的死亡人数在中国癌症死亡人数排行榜中位列第五。IARC工作组在2015年时调查了800多项研究，最有影响力的证据已经显示出食用红肉和加工肉类与包括结直肠癌在内的十几种癌症之间存在联系。已知较高的红肉和加工肉摄入量、较低的膳食纤维、较高的酒精摄入量和较低的受教育程度等因素都是结直肠癌的风险因素。然而，这些因素对患者直接导致突变的作用仍有待阐明。北京时间6月18日，发表在国际肿瘤研究顶级期刊、美国癌症研究协会杂志 Cancer Discovery （IF=29.5）上的一项最新研究中，来自美国哈佛大学医学院丹娜法伯癌症研究所肿瘤学家Marios Giannakis博士领导的研究团队首次将结直肠突变特征与食用加工或非加工红肉联系起来，提供了二者之间的机制联系，并进一步阐明红肉在结直肠癌发生和发展中的作用。临床前模型实验表明，食用红肉可能会促进结肠中致癌化合物的形成，但该研究未能显示与患者结直肠癌发展的直接分子联系。研究人员表示，目前缺乏证明结直肠癌患者具有的特定突变模式是摄入红肉导致的。因此，确定结肠细胞中导致癌症的分子变化，不仅可以揭示红肉在结肠直肠癌发展中的作用，还将为癌症预防和治疗提供新的途径。在这项研究中，为了确定相关的遗传变化，研究人员对参与三项美国全国性前瞻队列研究（护士健康研究I/II和健康专业人员随访研究）900个配对的结直肠癌患者正常和结直肠癌组织进行了全外显子组DNA测序。所有患者在诊断结直肠癌之前的几年中都提供了关于饮食、生活方式和其他因素的信息。对DNA测序数据的分析结果显示，在正常和癌变的结肠组织中存在一些突变特征，包括一个指示烷基化的特征，这是一种DNA损伤形式。DNA的烷基化损伤可以导致复制过程中的错配，已被认为是引起基因突变及诱发相关疾病的原因。研究人员发现，烷基化特征与诊断前摄入加工或未加工红肉显著相关，但与摄入其他食物或其他生活方式因素无关。而且，摄入红肉与本研究中发现的任何其他突变特征都没有关联。在此前的研究中，Giannakis团队发现，食用红肉与远端结肠的癌症发病率有关，远端结肠的正常和癌症组织的烷基化损伤明显高于近端结肠组织。研究人员通过一个预测模型确定了KRAS和PIK3CA基因是烷基化诱导突变的潜在靶点。与这一预测结果一致，他们发现，携带KRAS G12D、KRAS G13D或PIK3CA E545K驱动了突变的结直肠肿瘤与没有这些突变的肿瘤相比，烷基化特征的富集程度更高。烷基化特征还与患者生存相关：与损伤水平较低的患者相比，肿瘤具有最高水平烷基化损伤的患者结直肠癌特异性死亡风险高出47%。该研究首次在结肠细胞中发现了一个烷基化突变特征，并将其与食用红肉和癌症驱动突变联系起来。这些发现表明，食用红肉可能导致烷基化损伤，并诱导KRAS和PIK3CA的致癌突变，从而促进结肠直肠癌的发展。这项研究提供的数据进一步支持了食用红肉作为结直肠癌的一个重要风险因素，也为预防、检测和治疗这种疾病提供了机会。”Giannakis解释说，如果医生能够识别出那些具有在遗传上容易累积烷基化损伤的个体，可以建议他们限制红肉摄入量，以作为一种精确的预防形式。此外，烷基化突变特征可以作为一种生物标志物，用于识别结直肠癌风险较高的患者或在早期阶段检测癌症。由于烷基化特征与患者的生存率相关，因此它也有可能作为一种预后生物标志物。但Giannakis表示，还需要进一步的研究来探索这些可能性。研究人员指出，这项研究的一个局限性是研究参与者的潜在选择偏倚，因为在队列研究中无法从所有发病的结直肠癌病例中获取组织标本。目前，Giannakis的团队正在探索摄入红肉与烷基化损伤在不同患者群体中的潜在作用。
