Nature最新发现：癌症免疫治疗新靶点——细菌肽

来源：医药魔方 2021-03-26 12:58

先前已有研究表明人类肿瘤中定植了多种细菌，它们可以影响肿瘤的微环境，例如引起炎症或局部免疫抑制。这可能导致人体免疫系统对肿瘤的反应发生改变，并可能改变对治疗的应答。但是，肿瘤内的细菌本身能被免疫系统识别吗？

来自以色列Weizmann科学研究所等机构的研究人员在Nature杂志上发表文章证明，细菌蛋白片段（细菌肽）在肿瘤细胞表面被呈递给免疫系统，并被T细胞识别。这一发现可能被用于癌症免疫治疗[1]。

肿瘤抗原能使免疫系统将肿瘤细胞与健康细胞区分开来。每一个细胞都包含抗原处理机制，使抗原衍生的肽能够通过细胞表面被称为人类白细胞抗原（HLA）的特殊分子呈递给免疫系统。HLA呈递的被免疫细胞识别的肽称为表位。

肿瘤抗原分为两大类：肿瘤相关抗原和肿瘤特异抗原。肿瘤相关抗原在正常组织和肿瘤中均有表达，因此不易激活免疫应答。但如果免疫反应增强，就有可能对表达抗原的正常组织产生有害的自身免疫反应。尽管如此，由于肿瘤相关抗原通常存在于多种类型的肿瘤中，因此它们可以成为广泛应用的免疫治疗靶点。相比之下，肿瘤特异性抗原仅在肿瘤细胞上表达，因而是针对肿瘤发动特异性免疫攻击的理想靶点。新抗原源于癌细胞基因突变，是典型的肿瘤特异性抗原。

黑色素瘤有3种已知的肿瘤相关抗原，由于其细胞通常携带许多基因突变，导致产生新抗原的可能性很高，一直处于肿瘤抗原发现和肿瘤免疫治疗发展的前沿。因此，这项研究选用黑色素瘤样本来描述另一种潜在的肿瘤抗原是合适的。

研究人员着手调查了9例患者的17个黑色素瘤转移瘤的细菌组成，发现在同一患者的不同转移瘤中细菌的组成非常相似，并且在不同患者的样本中也发现了相似性。这表明黑色素瘤中存在常见的特定种类细菌，这与先前报道的针对不同类型癌症的肿瘤微生物群的研究一致 [2]。研究人员还证实这些细菌存在于黑色素瘤细胞中，而不是周围的细胞外微环境中。

接下来，他们进一步研究了这些肿瘤细胞内细菌肽是否以与其他细胞内抗原相同的方式呈递给免疫系统。借助一种基于质谱的免疫肽组学方法（可以直接检测HLA呈递的肽），研究人员进行了HLA多肽组分析。他们从具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）、金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）和头状葡萄球菌（Staphylococcus capitis）中鉴定出11种重复出现的HLA-I相关肽，其中5种肽出现在同一患者的不同转移瘤中，6种出现在不同患者中。正如预期的那样，患者间共有的重复出现的肽与这些患者共有的HLA等位基因结合或包含相同的HLA结合基序。

研究人员继续探索了细菌肽是否由黑色素瘤细胞呈递，而非由被称为抗原呈递细胞（APC）的免疫细胞呈递。结果发现，肿瘤细胞和APC均能呈递细菌肽，其中一部分肽被两者共同呈递。这表明同一肽既可以通过APC呈递启动免疫应答，又可以作为肿瘤细胞免疫攻击的靶点。随后研究发现，从黑色素瘤中分离出来的识别HLA呈递肽的T细胞对鉴定出的细菌肽（包括不同肿瘤和个体之间共有的一些肽）产生应答。

总的来说，该研究指出，定植于黑色素瘤的细菌可以进入黑色素瘤细胞，并且它们的肽可以由黑色素瘤的HLA-I和HLA-II分子呈递。由于这两类HLA分子在CD8+和CD4+T细胞免疫中都起着核心作用，因此它们有望最终调节免疫功能。肿瘤细胞呈递的细菌肽可能是一种以前未被确认的肿瘤抗原。

不过，还有一些问题需要关注：首先，作为真正的肿瘤抗原，所鉴定的细菌种类不应侵入非肿瘤组织，其肽不应被非肿瘤细胞的HLA呈递。如果检测到这种情况，这些肽就不能作为免疫治疗的靶点。其次，细菌肽似乎相当丰富（至少与已鉴定的黑色素瘤新表位的数量相比是这样），那为什么人体不能对黑色素瘤产生有效的免疫应答呢？为了阐明肽的潜在临床作用，还需要进一步研究肿瘤显示的细菌肽与患者信息的结合。这些数据可能有助于研究人员为癌症免疫治疗方法选择合适的细菌靶点。

最后，由于肠道和肿瘤微生物群可以影响癌症患者的生存及其对治疗的反应，这项研究发现具有特别的相关性，表明涉及抗原呈递的机制可能是这些影响的基础。(生物谷Bioon.com）