原发性肝癌的分层筛查与监测指南(2020版)
作者：中华预防医学会肝胆胰疾病预防与控制专业委员会,中国研究型医院学会肝病专业委员会,中华医学会肝病学分会,中华预防医学会肿瘤预防与控制专业委员会感染性肿瘤防控学组文章来源：中华肝胆外科杂志,2021,27 (01)
摘要
中国原发性肝癌(简称肝癌)年龄调整发病率呈逐年下降趋势，但肝癌发病人数占全球55%，肝癌所导致的疾病负担仍呈上升趋势，患者5年生存率无显著性提高。肝硬化和未抗病毒治疗的慢性乙型肝炎是中国肝癌的主要病因。指南推荐了适合临床实践的低危、中危、高危和极高危4个层次的肝癌风险人群辨识特征。在医院和社区人群中筛查伴肝癌风险的患者，并科学地进行分层监测。
伴有肝癌风险的患者需要终生监测，指南根据风险层次推荐了不同的肝癌监测间隔和工具，对于肝癌高危人群，6个月1次腹部超声联合血清甲胎蛋白监测(常规监测)；对于肝癌极高危人群，3个月1次常规监测，6～12个月增强CT或MRI检查1次，以提高早期肝癌诊断率和降低监测成本；低中危人群中，肝癌年发生率低，可延长监测间隔为1年或以上。指南部分推荐意见的成本-效益仍需要进一步评价。
原发性肝癌简称肝癌，主要由起源于肝细胞的肝细胞癌、起源于肝内胆管细胞的肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma, ICC)和肝细胞胆管细胞混合癌(combined hepatocellular cholangiocarcinoma, CHC)组成，肝细胞癌占85%～90%。
近年来，我国的肝癌诊疗技术取得了较大进步，但年龄标化后的患者总体5年净生存率仅由2000～2004年间的11.7%提高到2010～2014年间的14.1%，未见显著提高。但是，接受根治性治疗的巴塞罗那肝癌临床分期(Barcelona clinical staging of liver cancer，BCLC) 0期或A期肝癌患者，其5年总生存率可高达69.0%～86.2%，手术切除患者的5年总生存率为56.9%。因此，科学地确定肝癌高危人群、制定分层的监测方案，是早发现、早诊断和提高肝癌总体生存率最关键的环节。
新版的美国肝病学会(American Association for the Study of Liver Diseases, AASLD)、欧洲肝病学会(European Association for the Study of the Liver, EASL)、韩国肝癌协会-韩国国家癌症中心、美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)、欧洲肿瘤内科学会和亚太肝病学会(Asian-Pacific Association for the Study of the Liver, APASL)的有关肝癌诊治指南中，对肝癌高危人群的定义和筛查监测方案仍存在差异。
2019年，国家卫生健康委员会(简称卫健委)更新了我国《原发性肝癌诊疗规范》，将慢性病毒性肝炎、酒精性及非酒精性肝炎和各种原因的肝硬化定义为肝癌高危人群，推荐腹部超声检查(ultrasonography, US)联合血清甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)间隔6个月检查1次，作为肝癌高危人群的监测方案。
2014年日本肝病学会将肝癌高危人群进行了分层，对于极高危人群采用AFP、异常凝血酶原(des-γ-carboxy abnormal prothrombin, DCP)、甲胎蛋白异质体(lens culinaris agglutinin-reactive fraction of AFP，AFP-L3)联合US或增强CT或MRI，必要时同时采用两种影像学方法，间隔3～4个月检查1次的监测方案。BCLC A期肝癌占60%～65%，显著高于全球早期肝癌诊断率的10%～30%，这说明分层监测的指导意见更有利于肝癌的早期诊断。
随着肝病基础与临床流行病学研究的进展，人们对肝癌高危人群的认识有了越来越多的新证据。安全、有效的抗病毒药物被广泛应用，95%以上丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)被根除，80%～90%的乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)得到有效抑制，这些也导致肝癌风险人群的变迁。因此，中华预防医学会肝胆胰疾病预防与控制专业委员会、中国研究型医院学会肝病专业委员会、中华医学会肝病学分会、中华预防医学会肿瘤预防与控制专业委员会感染性肿瘤防控学组组织了国内肝病消化、肝脏外科、肿瘤介入、感染病及流行病学等领域的专家共同制定本指南。
本指南的制定按照循证医学依据和AGREE Ⅱ的标准，成立了指导组、撰写组、讨论组(包括通信专家)和证据评估组。本指南旨在医院和社区人群中，筛查有确切病因的肝癌风险的患者，为科学地辨识肝癌高危人群及分层监测提供指导意见；帮助从事肝病或感染病、消化、肝脏外科、疾病预防与控制等专业的医师，为肝癌高危人群的筛查与监测决策提供参考依据。指南不是强制性标准，不可能包括或解决肝癌高危人群筛查与监测中的所有问题。因此，医师在面对某一患者时，可遵循本指南的原则，充分了解患者的病情特点和意愿，结合当地医疗资源和临床实践经验，制定合理的肝癌风险人群分层筛查与监测计划。
指南中提及的证据和推荐意见基本按照GRADE系统(推荐分级的评估、制定与评价)进行分级(表1)。
一、筛查与监测的定义
肝癌的筛查与监测是一项国家公共卫生计划。通过在社区或医院人群中进行筛查，发现伴有肝癌风险的患者，并使患者加入到肝癌的终生监测计划，实现肝癌的早诊、早治，旨在降低肝癌相关死亡和总体肝病相关死亡。
1．筛查：
1951年美国慢性病协会正式推出了筛查的概念，即通过有效、简便、经济的检查方法，将可能有病或缺陷但表面上看似健康或无症状的人，与那些无病的人区别开来。筛查既可以发现慢性病中的早期患者，又可辨识发生这些疾病的高危人群。按人群不同分为机会性筛查、目标人群筛查和群体普查3种。机会性筛查是个体主动或自愿到医疗机构进行相关疾病的检查。目标人群筛查与群体普查是社区或单位有组织地为目标人群提供相关疾病的检查。值得注意的是，筛查不等于诊断检查。
2．监测：
指连续、系统、随时间纵向推移、定期对高危人群进行检查。除筛查的指标外，对肝癌高危患者采用超声造影、增强CT和(或)MRI等影像学检查，以便发现BCLC 0或A期的早期肝癌，也称加强筛查。监测包括被动监测和主动监测。
3．筛查与监测的伤害：
筛查与监测存在多种类型的伤害，包括身体、高成本和心理等伤害。在一项单中心队列研究中，680例肝硬化患者接受了为期3年的肝细胞癌监测，27.5%患者报告了监测相关的身体伤害，其中，9.7%患者接受了多次增强CT或MRI检查，0.4%接受了侵入性检测。尽管US和AFP对患者没有直接的身体伤害，但与诊断相关的潜在伤害仍然存在。
二、肝癌病理学和癌前病变
根据病理学分类，肝癌分为肝细胞癌、ICC和CHC。由于导致肝细胞癌和ICC的发病机制和危险因素暴露等差异，不同国家和地区人群的肝癌病理学类型略有差异。ICC在欧美人群中的发病逐渐上升，我国肝细胞癌和ICC变化趋势尚无确切的报道。我国国家癌症中心报道了2 172例患者的肝癌病理学类型，肝细胞癌约占83.9%，ICC约占11.0%。由于缺乏特异性血清和组织标志物，早期肝癌与癌前病变或癌前疾病的诊断一直是临床和病理科医师争论的难题。
肝癌的发生发展是一个多基因突变、多信号通路的癌变过程，大多遵循从慢性肝炎、肝硬化、肝硬化增生结节、低级别不典型增生结节(low-grade dysplastic nodules，LGDN)、高级别不典型增生结节(high-grade dysplastic nodules，HGDN)、早早期肝癌、早期肝癌、进展期肝癌这一过程，这是一个多步骤从分子到临床的演变过程。日本学者研究显示，肝硬化增生结节进展为肝癌的1、3、5年累积发生率分别为3.3%、9.7%和12.4%，LGDN(称为癌前病变)进展为肝癌的1、3、5年累积发生率分别为2.6%、30.2%和36.6%，HGDN(称为癌前病变)进展为肝癌的1、3、5年累积发生率分别为46.2%、61.5%和80.8%。
另外，肝癌也呈现肿瘤大小(通常认为截点值为2 cm)随时间倍增的生长规律。因此，在监测<2 cm的肝癌前病变或癌前疾病中，临床上有足够的机会与肝癌进行鉴别，以实现肝癌早期诊断和治疗的目标。因此，加强对肝癌前疾病及癌前病变的认识，对于精准辨识肝癌高危人群和早期肝癌诊断意义重大。
三、流行病学及疾病负担
85%～95%的肝癌发生在肝硬化基础上，肝穿刺活检病理学确诊存在较高风险。对伴肝硬化背景患者的肝癌确诊应采用放射学诊断标准，而不依赖病理学诊断。因此，全球范围内，包括我国，通常采用统计学方法对肝癌发病与归因进行估计，如根据国际疾病分类10(international classification of diseases, ICD-10)和有确切病理学的数据推算，或采用多元估算方法，与人群实际发病可能有一定偏差。
1．发病率与死亡率：
基于GLOBOCAN 2018年数据，根据ICD-10，全球肝癌新发约792 031例，人口年龄标化率(age-standardized rates, ASR)为8.9/10万，位居恶性肿瘤发病谱第6位，其中男性ASR为13.4/10万，位居恶性肿瘤发病谱第5位；女性ASR为4.7/10万，位居恶性肿瘤发病谱第9位。全球肝癌发病率最高的国家是蒙古，ASR为90.0/10万，肝癌死亡约727 661万例，ASR死亡率为8.1/10万，位居恶性肿瘤死亡谱第4位，其中男性位居恶性肿瘤死亡谱的第2位，女性位居恶性肿瘤死亡谱的第6位，全球肝癌死亡率最高的国家仍然是蒙古。欧美地区肝癌发病率和死亡率较低，但近10年来呈逐步上升趋势；亚洲人群的肝癌发病率较高，但发病率和死亡率均呈现逐年下降趋势。
GLOBOCAN 2018年报道，中国人群肝癌的ASR发病率为17.7/10万，ASR死亡率为16.4/10万，均居全球第9位；2014年中国肝癌新发约364 800例，居全部肿瘤发病第4位，死亡318 800例，居全部肿瘤死亡第2位；每年肝癌总发病和死亡例数约占全球的一半，并具有显著的城乡和地区差别；农村地区人口调整发病率为20.07/10万，死亡率17.52/10万，高于城市的发病率(16.13/10万)和死亡率(13.64/10万)。
目前，我国西部地区的发病率(20.85/10万)、死亡率(16.98/10万)均高于中部(分别为18.23/10万和15.97/10万)和东部地区(分别为15.31/10万和13.52/10万)。随着我国生活环境的改善、乙型肝炎疫苗预防免疫接种和慢性HBV感染的有效抗病毒治疗等，中国肝癌ASR在2000～2014年期间每年下降2.3%，其中<40岁年龄组每年下降3.9%。同时，肝癌发病年龄逐年增大，城市和农村地区男性平均发病年龄由2000年的59.67和56.53岁延迟到2014年的62.66和61.20岁，女性由65.50和60.60岁延迟到69.87和66.07岁。
2．疾病负担：
全球范围内，在恶性肿瘤死亡和致伤残调整生命年(disability-adjusted life-years, DALYs)中，肝癌位居第2位。2017年在中国所有慢性疾病中，肝癌成为第5位导致早死损失生命年(years of life lost, YLLs)，第7位导致DALYs的疾病。在1990—2017年期间，DALYs和YLLs均呈上升趋势，在所有年龄组人群中，DALYs增加了43.5%(95%UI为31.2～60.3)，YLLs增加了21.2%(95%UI为10.8～35.2)。人口老龄化是肝癌所致疾病负担增加的主要原因。
推荐意见1：肝癌的筛查与监测应纳入国家公共卫生计划，旨在降低与肝癌相关死亡和总体肝病相关死亡(C1)。
推荐意见2：我国肝癌发病年龄逐渐增大；年龄调整发病率呈逐年下降趋势，但所导致的疾病负担仍呈上升趋势(A1)。
四、肝癌的病因
90%以上肝癌病因学较为明确，包括肝硬化、HBV感染、HCV感染、酒精、非酒精性脂肪肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD；现更名为代谢相关脂肪性肝病，本指南仍用NAFLD)和糖尿病等，以及致癌物的长期暴露，如黄曲霉毒素和马兜铃酸等，肝癌家族史可显著增加病毒感染人群的肝癌发病风险。
(一)肝硬化
各种原因导致的肝硬化是肝细胞癌发生过程中最重要的环节，85%～95%的肝细胞癌具有肝硬化背景。慢性HBV相关肝硬化患者肝癌年发生率为3%～6%，是我国肝细胞癌的首要病因，HCV肝硬化年肝癌发生率为2%～4%。HBV和(或)HCV相关肝硬化患者，抗病毒治疗后获得持续病毒学应答(sustained virological response, SVR)，其发生肝癌的风险显著降低。
一个由多病因组成的2 079例肝硬化患者随访10年的队列研究显示，NAFLD和自身免疫性肝硬化患者10年累积肝细胞癌发病率分别为16.3%和4.6%。与HBV和(或)HCV相关肝硬化相比，酒精性肝硬化患者发生肝细胞癌的绝对风险低2～3倍。肝硬化进展为肝细胞癌的风险受年龄、性别、病因、肝癌家族史和糖尿病等相关因素影响。在肝硬化患者中，年龄较大、男性、合并血小板计数低(<100×109/L)和食管静脉曲张者发生肝细胞癌的概率更高。
已有研究表明，肝细胞癌发生率与门静脉压力或通过瞬时弹性成像测定的肝脏硬度指数(liver stiffness measurement, LSM)相关。慢性胆道疾病、血色病、肝卟啉病以及α1-抗胰蛋白酶缺乏症等引起的肝硬化可能会增加肝细胞癌的风险，但在世界范围内占比均很小。
(二)慢性HBV感染
全球范围内HBV感染是肝细胞癌的首要病因，尤其是在东亚和非洲国家。我国国家癌症中心对1 823例肝细胞癌患者病因分析结果显示，86.0%为HBV单纯感染，6.7%为HBV和HCV混合感染。研究显示，乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen, HBsAg)为阴性的隐匿性HBV感染者，肝细胞癌发生风险较非HBV感染者增加，调整后的相对危险度(relative risk, RR)为2.86(95% CI为1.59～4.13)。具有肝癌家族史的HBV感染者有更高的肝细胞癌风险。
一项对22 472名我国台湾地区居民随访(16.12±2.89)年的研究显示，在HBsAg阴性人群中，无肝癌家族史者肝细胞癌累积发病率为0.62%，伴肝癌家族史者为0.65%；但在HBsAg阳性人群中，无肝癌家族史者肝细胞癌累积发病率为7.5%，伴肝癌家族史者肝细胞癌累积发病率高达15.8%。
乙型肝炎E抗原(hepatitis B e antigen，HBeAg)状态、外周血HBV DNA载量、HBV基因型和相关基因突变等与肝细胞癌风险有关。在启东肝癌高发区，与HBsAg和HBeAg同时阴性者相比，HBsAg阳性但HBeAg阴性、HBsAg与HBeAg双阳性患者发生肝细胞癌的RR分别为13.25(95% CI为6.67～26.33)和28.05(95% CI为13.87～56.73)。
值得注意的是，肝细胞癌累积发病率与HBV DNA水平并非呈线性正相关，HBV DNA载量为104～106 copies/ml者，发生肝细胞癌的风险比(hazard ratio，HR)最高，而当HBV DNA>106 copies/ml时，HR值反而有所下降。对于HBeAg阴性，HBV-DNA在2 000～20 000 IU/ml者，HBV核心相关抗原(hepatitis B core-related antigen, HBcrAg)≥10 KU/ml时，肝细胞癌发生风险显著增加。对于HBeAg阴性、HBV-DNA<2 000 IU/ml，但HBsAg≥1 000 IU/ml者，肝细胞癌发生风险较HBsAg<1 000 IU/ml者增加13.7倍(95% CI为4.8～39.7)。
因此，在抗病毒治疗时代，HBsAg、HBcrAg定量与HBV DNA互补，可作为预测HBV感染者进展为肝细胞癌的标志物。但在50岁后，即使HBsAg消失的HBV感染者，肝细胞癌发生的风险仍较高。HBV基因型和基因的变异可显著增加肝细胞癌发病风险，包括HBV前S区的变异(OR为3.77，95% CI为2.57～5.52)、增强子Ⅱ区C1653T变异(OR为2.76，95% CI为2.09～3.64)和T1753V变异(OR为2.35，95% CI为1.63～3.40)、核心启动子区A1762T/G1764A双突变(OR为3.79，95% CI为2.71～5.29)等，是肝细胞癌风险的独立预测因子。并且，这些突变在肝细胞癌的发展过程中具有不断积累的趋势。
在抗病毒治疗时代，核苷(酸)类似物[nucleos(t)ide analogues, NAs]一线抗病毒药物—恩替卡韦(entecavir, ETV)、富马酸替诺福韦二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate, TDF)及富马酸丙酚替诺福韦酯(tenofovir alafenamide fumarate, TAF)的应用，显著降低了HBV患者进展为肝硬化及肝细胞癌的风险。α干扰素(IFN-α)是另一类抗病毒药，也可降低慢性HBV患者进展为肝癌的风险。但是，无论NAs或IFN-α治疗后，均不能完全消除慢性HBV感染进展为肝癌的风险。
(三)其他病因
1．慢性HCV感染：
HCV感染发生肝细胞癌归因于HCV所致的肝硬化。在北美，59%(95% CI为3%～79%)的肝细胞癌归因于HCV感染；北欧地区为28%(95% CI为10%～55%)，欧洲其他地区为40%(95% CI为32%～49%)；非洲中北部为79%(95% CI为69%～86%)。在我国，HCV单独感染仅占肝细胞癌全部病因的1.7%～2.5%，HCV合并HBV感染者占6.7%。在HCV感染者中，肝细胞癌风险增加的因素包括男性、年龄较大、合并人类免疫缺陷病毒或HBV感染、糖尿病和长期饮酒等。肝癌家族史也能增加HCV感染者的肝细胞癌发病风险。
一项对西方人群进行的荟萃分析显示，具有肝癌家族史但HBsAg和抗HCV抗体双阴性人群，发生肝细胞癌风险OR为2.94(95% CI为0.94～9.21)，但在病毒感染阳性人群中，肝细胞癌在无家族史人群的风险为OR为38.19(95% CI为21.97～66.39)，具有肝癌家族史人群的肝细胞癌风险OR为72.48(95% CI为21.92～239.73)。研究显示，聚乙二醇干扰素(PegIFN)或直接抗病毒药物(direct-acting antivial drugs，DAA)均能降低HCV相关肝硬化及肝细胞癌发生的风险。
2．酒精性肝病、NAFLD或伴糖尿病：
酒精性肝病是欧美国家肝细胞癌的主要病因，仅次于HCV或HBV感染。一项法国多中心652例酒精性肝硬化队列研究显示，肝细胞癌的年发生率为2.9%，酗酒(乙醇≥80 ml/d)显著增加肝硬化发生肝细胞癌风险。一项病例对照研究显示，单纯酒精性肝硬化、HCV或HBV肝硬化进展为肝细胞癌风险的OR值分别为4.5(95% CI为1.4～14.8)、15.3(95% CI为4.3～54.4)和12.6(95% CI为2.5～63.1)，而酒精肝伴有慢性HCV或慢性HBV感染等2个或以上因素者OR高达53.9(95% CI为7.0～415.7)。吸烟、肥胖和糖尿病等与酒精之间存在交互增强肝细胞癌风险的关系。一项荟萃分析显示，戒酒后肝细胞癌患病风险每年可下降6%～7%，但降至非饮酒者的风险等级则需23年(95% CI为14～70)。
NAFLD是目前全球最常见的肝脏疾病，正在成为肝细胞癌的重要病因。一项涉及欧洲4个队列约13万NAFLD或非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis, NASH)患者的研究显示，NAFLD或NASH患者的肝癌风险较普通人群提高了3.51倍(95% CI为1.72～7.16)，在没有肝硬化背景的肝细胞癌患者中，NAFLD患者比例高达26.3%。
我国一项社区人群前瞻性队列研究(US诊断为NAFLD)中，只有肝功能异常即谷氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase ALT)≥80 U/L的NASH患者，发生肝细胞癌的风险较对照组增加了4.41倍(95% CI为1.40～13.96)。由于部分NAFLD同时也合并酒精性肝病，因此NAFLD对肝细胞癌的确切风险度还有待进一步明确。NAFLD伴糖尿病患者，其发生肝细胞癌的风险比正常人高1.8～2.5倍，在各种族中均是肝细胞癌发病和预后的独立因素。
3．致癌物暴露：
饮食中黄曲霉毒素B1(aflatoxin B1, AFB1)暴露是造成撒哈拉以南非洲、东南亚和中国部分农村地区肝细胞癌高发的重要原因，国际癌症研究署(International Agency for Research on Cancer, IARC)于1987年将其列为Ⅰ类致癌物。AFB1本身的直接致癌作用存在争议，但研究显示，AFB1与HBV感染之间存在很强的交互作用。
一项病例对照研究显示，在HBsAg阴性人群中，单纯AFB1暴露增加致肝细胞癌的风险为非暴露者的1.9倍(95% CI为5～7.5)，当叠加慢性HBV感染时，肝细胞癌风险可增高至60.1倍(95% CI为6.4～561.8)。随着我国政府改水改粮措施的实施，AFB1在我国肝癌高发区人群中的暴露水平已有显著下降，其在我国肝细胞癌病因学中的贡献度也正在逐渐减弱。
马兜铃酸(aristolochic acid, AA)存在于马兜铃属及细辛属等植物中，是很多中草药方的常见成分。2012年AA被IARC列为Ⅰ类致癌物。通过对肝细胞癌的基因组特征分析提示，亚洲人群肝细胞癌中具有AA特征性突变的比例远高于欧美，尤其是我国台湾地区高达78%。在乙型肝炎患者中，AA暴露与肝细胞癌风险之间存在剂量反应关系。
(四)肝癌病因的变迁
随着新生儿乙型肝炎疫苗预防接种，致癌物黄曲霉毒素暴露的有效控制，青壮年人群中HBV所致肝细胞癌发病显著下降。HBV和HCV感染的筛查与及时有效地抗病毒治疗，也导致HBV和HCV相关肝细胞癌比例将逐渐下降，而酒精、NAFLD等非传染性肝病所占比例逐渐增加，其肝细胞癌发病率也增加。慢性肝病的病因变化引起全世界范围肝细胞癌的病因也逐渐发生变迁。
推荐意见3：慢性乙型肝炎是肝细胞癌的主要病因(A1)。酒精、代谢相关性疾病患者肝癌的发病率逐年增加(B1)。黄曲霉毒素B1增加HBV感染、酒精性肝病患者肝癌的发生风险(A1)。
推荐意见4：各种原因导致的肝硬化是肝癌发生的重要环节，慢性HBV相关肝硬化是我国肝细胞癌的首要病因(A1)。
五、肝癌高危人群的辨识与分层
肝硬化及未抗病毒治疗或未获得SVR的慢性HBV或HCV感染者，是我国肝细胞癌的主要高危人群。
(一)肝硬化患者肝细胞癌风险分层
参考文献【略】