如何认识耳蜗内、外毛细胞之间的关系

2020-04-18 08:00

中华耳科学杂志, 2018年16卷6期如何认识耳蜗内、外毛细胞之间的关系

刘浩强 赵立东

不少学者认为，噪声性隐性听力损失（HHL）主要是突触病变引起的[6]。Frank et al[7]指出，持续的噪声刺激可让内毛细胞释放过多的谷氨酸进入突触间隙，过度激活突触后膜上相关的谷氨酸受体，突触后膜过度去极化会引起有害的氧化应激性损伤，如：螺旋神经节末梢肿胀、形成空泡和变形甚至凋亡等，这一过程被称为谷氨酸兴奋性毒性作用；这可能是噪声暴露导致耳蜗突触病变的主要机制。既往学者对噪声性隐性听损失的研究仅关注于内毛细胞及其突触的损伤，对外毛细胞关注甚少，李兴启[8]等研究发现对豚鼠进行噪声暴露后，耳蜗微音电位（cochlear microphonics, CM）幅度下降，同时伴有复合动作电位(compound active potential,CAP)幅度下降，其中随时间的推移 CM幅度会恢复正常，但 CAP 幅度却没有完全恢复正常。他们认为噪声暴露造成外毛细胞（OHC）功能异常只是暂时的，但是对耳蜗传入通路中的内毛细胞（IHC）、内毛细胞与螺旋神经节之间的突触和突触后传入通路的损伤可能更为严重。这可能就是现在我们所认识的噪声性 HHL的早期实验根据。在这里我们可以发现这些噪声其实对外毛细胞也有损伤，其并不仅仅只是内毛细胞、内毛细胞与螺旋神经节之间的突触和突触后传入通路的损伤，那么是什么原因造成内毛细胞、内毛细胞与螺旋神经节之间的突触和突触后传入通路的损伤？许多结果提示噪声性 HHL 可能是外毛细胞对内毛细胞调控放大所致。本文就噪声致 HHL所得的启发对耳蜗内外毛细胞之间的关系进行综述，以期为 HHL 的临床诊治提供参考。

1 耳蜗内、外毛细胞及其相连的传入传出神经纤维结构

Hensen在 13世纪首先描述了螺旋器一些细胞上的静纤毛，这种假设直到 100 多年以后才被证实。人类内毛细胞顶部有一排静纤毛，呈弧形排列，而外毛细胞有 3~4 排静纤毛，在基底圈有 3 排呈 W形排列，而在顶圈有 4排呈 V形或丛形排列。大多数学者认为外毛细胞静纤毛与盖膜相嵌，而内毛细胞的静纤毛并不直接接触盖膜, 游离在淋巴液中[9]。当基底膜振动时将会导致盖膜与网板(reticular lamina, RL)间产生一种剪切运动[10]从而形成 Couette 流[11]，导致内毛细胞静纤毛弯曲。杨琳等[12]对此进行研究，模拟 Corti 器振动过程,在相同剪切流的压力作用下，静纤毛在不接触盖膜时表现偏移度较大,提示内毛细胞在受到在淋巴液的影响下表现为更敏感。

众所周知，内毛细胞与 95%的传入神经纤维（有髓鞘）形成突触，每一个内毛细胞大约与 20个不同的传入神经纤维形成突触，并且不直接与传出神经纤维（外侧橄榄耳蜗束）形成突触连接。与外毛细胞直接形成突触连接的传入神经纤维（无髓鞘）少于 5%，但外毛细胞与传出神经纤维（内侧橄榄耳蜗束）直接形成突触连接，且 1根传出纤维侧支支配10多个外毛细胞。

外毛细胞和内毛细胞各司其职，外毛细胞作为声音机械刺激的效应器来发挥作用，内毛细胞将内耳感受到的声信号转换成神经冲动，二者相互作用缺一不可，从而保证耳蜗对声音的精细分辨力和宽广的强度感受范围共同完成声音的传导。

在正常情况下外毛细胞的主动放大有助于提高耳蜗对声音的精细分辨力和宽广的强度感受范围，一旦外界环境发生变化(比如强噪声环境下），这种有益现象就有可能起到反作用，由于外毛细胞过度放大，内毛细胞接受到的声刺激就会更大，内毛细胞及其传入通路受到损伤，从而造成噪声性HHL。

3 外毛细胞及其传出通路对内毛细胞的调节作用

3.1 正常情况下对侧白噪声对耳声发射的抑制使内毛细胞、外毛细胞相互作用相对平衡

耳声发射(OAE)起源于耳蜗，与外毛细胞的主动运动相关,它的发现进一步证明了外毛细胞的能动性。Collet(1990)首先报告了对侧声刺激（CAS）能够抑制人类的OAE[35]。对侧耳受到声刺激后，经对侧耳蜗→传入神经纤维→对侧蜗核→对侧上橄榄复合体→交叉 MOCS（内侧橄榄耳蜗束）纤维→同侧耳蜗 外毛细胞这样的反射径路[36]，外毛细胞底部的神经（内侧橄榄耳蜗束）末梢释放神经递质乙酰胆碱作用于外毛细胞，使膜电位超极化，抑制外毛细胞主动运动，调节了耳蜗的主动微机制，对耳蜗非线性机制、频率特异性及敏感度进行调控，郑杰夫等[37]研究对侧白噪声刺激对正常人瞬态诱发耳声发射的影响发现在对侧白噪声在阈上15dB就能够对 TEOAE有抑制作用，但明显的作用在阈上25dB以上。两位作者的结果均提示 MOCS对外毛细胞活动的抑制在强声环境中对耳蜗有保护作用[38]。其机理在于外毛细胞的过度的驱动效应减弱从而保护内毛细胞及其传入通路。李旭敬等[39]发现单侧耳聋长期未佩戴助听器健侧耳DPOAE幅度下降，佩戴助听器一段时间后健侧耳 DPOAE幅值增高，提示单侧耳聋由于失去对侧白噪声的抑制作用，健侧耳的外毛细胞长期处于兴奋状态而疲劳导致 DPOAE幅度下降，而当患侧耳佩戴助听器一段时间后，健侧耳受到对侧白噪声抑制，外毛细胞逐渐恢复正常从而 DPOAE幅度提高，这可能是单侧聋患者佩戴助听器的原因之一。

3.2 听觉过敏及听力正常的耳鸣可能是外毛细胞对内毛细胞驱动效应非正常强化的结果

听觉过敏是一种在正常声音环境下，对声音的容忍能力下降的疾病，患者表现为对声音刺激变得异常敏感，不舒服[40]。有研究发现听觉过敏可能与听觉传出通路功能异常（乙酰胆碱释放减少）有关，失去传出系统对耳蜗的支配，传入信号灵敏度或特异性降低，导致听神经自发性活动过度增强[30]。同时有报道用较低强度的探测音可以引起较高振幅的畸变产物耳声发射（DPOAE），表明了外毛细胞活动增强，引起内毛细胞过度受刺激，从而导致听觉过敏[41-42]。另外 Jastreboff et al[43]推测外毛细胞的异常放大的可能导致内毛细胞的过度受刺激，而产生听觉过敏。Attias et al[44]进一步总结性提出听觉过敏与内侧橄榄耳蜗束的功能异常有关，传出神经对耳蜗外毛细胞的抑制作用减弱，听觉过敏患者对外界声音的感受将高于正常人。

耳鸣是临床常见的症状。是听觉系统功能障碍或紊乱的表现。是在人耳或大脑中没有外界声音刺激或电刺激时产生的超过一定时程的声音感觉。Plinkert PK et al[45]研究发现耳鸣的病因之一可能与外毛细胞的主动机械活动，被动的反馈机制失控等有关。同时 Hesse et al[46]的研究也发现，听力学数据显示 90%的耳鸣患者其耳鸣是由内耳功能尤其是外毛细胞功能缺陷所致，在大约 50%的耳鸣与听觉过敏患者中外毛细胞功能亢进，可能是因为内侧橄榄耳蜗束传出神经功能降低所致。DPOAE能灵敏地反映耳蜗外毛细胞功能状况，Ami et al[47]研 究 发 现 降 低 耳 蜗 外 毛 细 胞 的 运 动 ，将 导 致DPOAE 幅度下降，并证实耳鸣是由于外毛细胞功能异常所致（提示可能内侧橄榄耳蜗束功能障碍所致，从而导致外毛细胞驱动效应增强，随之内毛细胞及其传入通路兴奋性增强）。Sztuka et al[48]进一步研究证明耳鸣可能是由于传出纤维活性降低引起的外毛细胞活动性增加引起的，而不是外毛细胞衰竭引起的。这些研究均阐述了在耳鸣患者中外毛细胞与内毛细胞之间特殊的关系。

3.3 条件声暴露可减轻强噪声对听力的损失的机制

条件声暴露——是一种低强度非损伤性的噪声暴露，据研究发现有多种哺乳动物及人类的耳蜗在进行条件声暴露后，出现了一种能够抵抗高强度噪声损伤的能力。一般认为, 在听觉损伤因素中噪声性聋主要损伤耳蜗 Corti 器, 且首先损伤外毛细胞[49]。因此，有学者猜想条件声暴露可能与耳蜗外毛细胞丝束肌动蛋白(F-actin)有关。曹华等[50]通过对豚鼠条件声暴露后发现一定剂量的条件声暴露可导致外毛细胞及其静纤毛中丝束肌动蛋白浓度降低, 从而导致纤毛韧度减弱, 外毛细胞与盖膜之间运动的敏感性减弱,表现出对强噪声损伤的保护作用。由此看来, 条件声暴露后丝束肌动蛋白浓度的变化能够降低了外毛细胞对声刺激反应的敏感性，从而在高强度噪声情况下，减少了其对内毛细胞及其传入突触等的损失。目前，对于条件声暴露的研究有进一步的发现，张刘洋[51]研究同样发现了一定强度噪声习服暴露可使耳蜗毛细胞发生能够在之后的噪声暴露中损伤减轻，起到保护听力的改变；这种改变可能是通过诱导 mi R-183 表达来负调控其下游靶基因来实现，抑制毛细胞的损伤和缺失，从而产生听力保护作用。余萌等[52]发现噪声习服可对其后强风洞噪声暴露导致的听力损伤有一定的保护作用。从这些研究中我们不难发现外毛细胞在条件声暴露中可能占有关键性作用，其机-电转换及主动运动在条件声暴露下的变化可能是保护作用的关键即对内毛细胞及其之后的传入突触均具有保护作用。总之，许多作者的结果证明条件声暴露使外毛细胞的功能减弱，从而使外毛细胞对内毛细胞的驱动效应减弱，进而在强噪声下保护内毛细胞及其传入通路。条件声暴露等的一系列研究证明当外毛细胞的功能异常情况时，外毛细胞与内毛细胞之间的关系将会从相辅相成转变为相反相成。

4 小 结

综上所述，目前多数学者认为内毛细胞比外毛细胞更敏感是因为外毛细胞的驱动效应所致，使内毛细胞感受到的声刺激能够提升 0-40dB，因此，外毛细胞对内毛细胞的驱动效应特征之变化是上述对侧抑制效应，听觉过敏，耳鸣，条件声暴露等产生的原因，同样也可能是噪声性 HHL的根本原因，即所谓安全噪声环境下外毛细胞对内毛细胞的长期驱动不减，导致内毛细胞及其传入通路受损后过度释放谷氨酸，导致谷氨酸堆积产生突触后兴奋性毒性。

因此，通常认为当听力损失不超过60dB HL时其损伤的是外毛细胞，但是由噪声所导致的同一水平听力损失时，其损伤是否不仅仅是外毛细胞，而内毛细胞及其传入通路可能也会受到损伤;耳鸣及听觉过敏患者及单侧聋患者健侧耳是否也会潜在着隐性听力损失。我们迫切需要在进行常规的听力检查同时建立一套客观的评估方法如 CAP-N1，ABR波Ⅰ幅度降低等进一步检测其是否存在隐性听力损失。

致谢：本综述是在李兴启教授悉心指导下写作，在此衷心感谢李兴启教授及赵立东副教授给予的指导和帮助。