肠道菌群如何导致阿尔茨海默病的发生？益生菌有用吗？
阿尔茨海默病，俗称老年痴呆，是一种老年人中常见的中枢神经系统退行性疾病，是痴呆症中最常见的一种形式，占所有痴呆的60%-80%。在老龄化日趋显著的情况下，阿尔茨海默病已经成为一个严重的社会公共卫生问题，其高发病率和高致残率已经成为影响人类健康的重大疾患。如果该病无法预防或减缓，预计发病率将在未来几十年内达到流行病的比例。
阿尔茨海默病的特征是神经细胞外β-淀粉样蛋白聚集形成老年斑，神经细胞内tau蛋白过度磷酸化形成神经纤维缠结。阿尔茨海默病的病因目前尚不清楚，但是有研究表明，阿尔茨海默病的发病时间比临床症状出现早10-20年，患者在临床症状出现前10-20年就可以通过成像分析观察到大脑内淀粉样蛋白的积累。
可能涉及的阿尔茨海默病发生的因素包括饮食、锻炼、受教育史、睡眠问题、慢性感染、慢性炎症等等。例如：一项随机临床试验中，睡眠可以降低健康中年男性脑脊液中淀粉样蛋白的水平，而睡眠不足会抵消这种降低作用；在一项评估地中海饮食和痴呆发生之间关系的研究中，由大量蔬菜、水果和谷物组成的传统地中海饮食降低了阿尔茨海默病的风险。因此，生活方式在预防阿尔茨海默病方面起着重要的作用，不健康的生活方式不仅可能导致阿尔茨海默病的发生，还可能导致肠道菌群失调等各种问题。
随着农业、工业化和全球化的发展，肠道微生物的组成在人类历史上发生了巨大的变化。据推测，每一种生活方式的改变都导致了微生物多样性的逐渐消失和毒性的增加，从而导致了阿尔茨海默病发病风险的增加。阿尔茨海默病的病因学研究最新进展表明，菌群失调，包括口腔、鼻腔和肠道菌群，可以导致全身炎症反应，并影响大脑中的小胶质细胞免疫反应。越来越多的实验和临床资料证实了肠道菌群失调以及肠道菌群与宿主的相互作用在神经退行性疾病的发生中的关键作用。此外，随着时间的推移，肠道黏膜和血脑屏障的病理性通透性开始增加，形成恶性循环，导致神经元不可逆转的破坏。肠道炎症反应加上老年人的衰老和饮食不良，很可能导致阿尔茨海默病的发生。通过改变食物或补充益生菌/益生元来改变肠道菌群的组成，可能为阿尔茨海默病提供新的预防和治疗选择。那么，肠道细菌是如何促进阿尔茨海默病的发生的呢？
肠道菌群与大脑
肠道和大脑之间可以通过神经系统、内分泌系统和免疫系统进行双向沟通交流：
迷走神经将肠神经细胞和大脑中的神经元连接在一起，迷走神经在脑干中有自己的核，通过传入和传出神经纤维连接肠道和脊髓，脑干核可以监测不同的肠道功能，并将信号传递到大脑的其它区域，比如海马、丘脑和大脑皮层。
肠道微生物与肠内分泌细胞相互作用，它们会产生神经活性分子和肽。这些分子与迷走神经相互作用，向大脑发送信号。
肠道微生物可以与肠道中的免疫细胞相互作用，促进细胞因子的产生，它们可以通过血液循环进入到大脑，影响大脑功能。
肠道微生物能够合成并释放多种神经调节物质和神经递质，比如谷氨酸、短链脂肪酸、生物胺、5-羟色胺、多巴胺、组胺以及同型半胱氨酸、γ-氨基丁酸、色氨酸等氨基酸代谢物，它们通过淋巴和血液循环系统到达中枢神经系统，所有这些分子都可以在脑组织中发挥作用，控制神经元的活动，从而导致行为改变。
所有这些相互作用都会影响大脑功能和行为，导致抑郁、焦虑、记忆障碍和其它认知障碍等等。根据最新研究，肠道菌群的变化与各种神经退行性疾病有关，肠道菌群失调也可能参与阿尔茨海默病的发生。
肠道菌群与阿尔茨海默病
无菌小鼠的研究表明，肠道菌群可能参与阿尔茨海默病的神经病理学。APPPS1转基因小鼠在大约3月龄时，大脑内会出现β-淀粉样蛋白的沉积，是研究阿尔茨海默病的一个绝佳模型。无菌的APPPS1转基因小鼠中，淀粉样蛋白的积累及其神经毒性显著减少，当给这些小鼠重新定植肠道菌群时，这些负面影响再次发生。
那么，阿尔茨海默病患者的肠道菌群是什么样的呢？一项研究比较了25名阿尔茨海默病患者和25名健康对照者的肠道菌群，结果显示阿尔茨海默病患者的菌群多样性降低，另外还观察到厚壁菌门细菌数量的减少和拟杆菌门细菌百分比的增加。此外，中国的一项阿尔茨海默病和轻度认知障碍患者的研究发现，与轻度认知障碍患者和健康人相比，阿尔茨海默病患者粪便微生物多样性降低，厚壁菌门细菌数量减少，变形菌门细菌数量增加。研究发现，将阿尔茨海默病患者的肠道细菌移植到无菌小鼠，会导致其认知能力显著降低。
细菌或病毒感染也可能是阿尔茨海默病的原因之一。幽门螺旋杆菌感染可以通过释放促炎症因子以及诱导氧化应激影响阿尔茨海默病的病理发生。幽门螺旋杆菌、伯氏疏螺旋体或肺炎衣原体感染的阿尔茨海默病患者血浆β-淀粉样蛋白肽的水平升高。此外，阿尔茨海默病患者大脑海马和颞叶裂解物中发现细菌脂多糖的水平升高，这是导致炎症性大脑退化的一个重要内部因素。单纯疱疹病毒1型（HSV-1）已被证明是阿尔茨海默病发生的一个重要危险因素，其它病毒如巨细胞病毒和水痘带状疱疹病毒也与阿尔茨海默病有关。巨细胞病毒和HSV-1之间的相互作用与阿尔茨海默病的发生显著相关。巨细胞病毒感染可能通过影响免疫系统，促进HSV-1相关的阿尔茨海默病的发生。
肠道细菌也会产生淀粉样蛋白
我们知道，阿尔茨海默病涉及大脑中β-淀粉样蛋白的错误折叠和聚集形成老年斑。一些肠道细菌和真菌也可以产生淀粉样蛋白肽或淀粉样蛋白纤维，它们可以增加大脑中β-淀粉样蛋白的聚集和引发炎症反应。此外，肠道细菌产生的淀粉样蛋白肽也会增加其它错误折叠蛋白的聚集，比如α-突触核蛋白。
前面我们提到缺乏肠道菌群的APPPS1转基因小鼠中淀粉样蛋白积累减少。然而，APPPS1转基因小鼠模型与野生型小鼠的肠道菌群明显不同，当把该转基因小鼠的肠道细菌转移到野生型小鼠后，小鼠的淀粉样蛋白也开始积累。健康肠道菌群产生的短链脂肪酸在体外对淀粉样蛋白的聚集有很强的抑制作用。此外，细菌脂多糖可能参与阿尔茨海默病中与淀粉样纤维形成相关的神经炎症。细菌淀粉样蛋白可以激活在阿尔茨海默病发病机制中发挥作用的信号通路，而革兰氏阴性细菌脂多糖可以促进小鼠大脑淀粉样蛋白的积累，对认知功能产生负面影响。
然而，目前还不清楚细菌淀粉样蛋白是如何与阿尔茨海默病的其它病理过程相互作用的，比如tau蛋白功能障碍、神经炎症和脑血管变性。健康肠道细菌释放的代谢物可以维持认知功能，而促炎细菌释放的代谢物会加剧大脑神经炎症，从而加剧阿尔茨海默病。当肠道屏障通透性增加时，细菌产生的淀粉样蛋白进入血液循环，加重大脑内神经炎症。因此，细菌产生的淀粉样蛋白可以控制神经炎症反应和β-淀粉样蛋白肽的水平。肠道菌群受损可以改变血清中细菌淀粉样蛋白和代谢物的水平，因此可能在阿尔茨海默病的神经退行性病变的发生和恶化中发挥作用。
肠道菌群与淀粉样蛋白和tau蛋白的清除
小胶质细胞相当于中枢神经系统的巨噬细胞，参与清除大脑中错误折叠的β-淀粉样蛋白。肠道菌群对小胶质细胞内环境稳态具有显著影响，可以持续控制中枢神经系统中小胶质细胞的成熟和功能，无菌小鼠全身小胶质细胞都出现缺陷，细胞比例发生改变而且发育不成熟，导致先天免疫反应受损，增加神经系统疾病的发生风险。与此相反，重新定植肠道菌群可以部分恢复小胶质细胞的功能。肠道细菌代谢产生的短链脂肪酸可以调节小胶质细胞的稳态。因此，肠道菌群可以控制小胶质细胞的成熟、激活和功能，在肠道菌群受损的情况下，小胶质细胞的成熟以及tau蛋白和淀粉样蛋白清除的可能性大大降低。
肠道微生物可以产生一些具有生物活性的代谢物，它们可以穿过血脑屏障，影响大脑功能和行为。肠道细菌产生的代谢物可以通过影响星形胶质细胞和小胶质细胞的激活、中枢神经系统炎症、tau蛋白和淀粉样蛋白的聚集来影响阿尔茨海默病的发生。增加肠道中抗炎细菌产生的有益代谢物，比如短链脂肪酸，可以促进大脑中β-淀粉样蛋白的清除。
益生菌与阿尔茨海默病
益生菌是摄入足够数量能够对宿主健康产生有益影响的活性微生物，而益生元是益生菌的食物。急性和慢性神经炎症是阿尔茨海默病淀粉样蛋白积累和疾病进程的关键因素之一。益生菌，比如乳酸菌和双歧杆菌，作为抑制神经炎症的工具而受到了关注。
在阿尔茨海默病转基因小鼠模型中，益生菌可以调节肠道菌群的变化，改变肠道微生物代谢物的含量，比如短链脂肪酸，从而改善认知功能。另外的研究也支持这一观点，即肠道菌群可以帮助预防阿尔茨海默病的发生，部分原因是通过短链脂肪酸的产生，它们可以干扰毒性的可溶性淀粉样蛋白聚集体的形成。
使用益生菌治疗的阿尔茨海默病转基因小鼠具有更好的认知能力，海马体中的淀粉样斑块数量也明显减少。给大鼠补充益生菌也可以逆转抗生素氨苄西林引起的生理和心理异常，包括空间记忆能力。
口服短双歧杆菌可以通过抑制淀粉样蛋白诱导的海马炎症和免疫反应，改善阿尔茨海默病小鼠的认知功能下降。同样，补充短双歧杆菌A1也可以对有记忆问题的老年人的认知功能产生有益的影响。
益生菌发酵乳制品中的生物活性肽可以抑制神经胶质细胞的激活，改善记忆功能和认知能力。食用含有益生菌的发酵乳制品不仅会影响正常的大脑活动，而且会显著改善阿尔茨海默病患者的认知能力。一项对60名阿尔茨海默病患者进行了随机对照试验发现，使用复合益生菌干预12周后，患者在简易精神状态评定量表中的评分有所改善。
这些作用可能是由于肠道菌群的恢复，也可能是由于对阿尔茨海默病相关的其它病理事件的有益作用，比如氧化应激。因此，我们可以考虑使用益生菌来调节肠道菌群和其它病理生理过程，从而在预防和治疗阿尔茨海默病中获得有益作用。
结论
目前，阿尔茨海默病仍然缺乏有效的治疗方法，最主要的原因还是因为病因不明确。有很多种假说试图解释阿尔茨海默病的发病机制，但目前没有一种假说能最终解决疾病问题。关于疾病的发病原因大多数基于普遍已知的神经退行性机制，包括钙稳态失调、淀粉样蛋白的异常聚集、tau蛋白功能失调、神经递质失衡、神经元细胞坏死和凋亡、突触减少以及病理性小胶质细胞和星形胶质细胞激活导致神经炎症、白质改变和最终的脑萎缩。
阿尔茨海默病的神经病理学长期以来一直被认为是一种孤立的大脑疾病，与身体的其它部位或器官没有关系，但是现在，这种观点已经开始逐渐改变，越来越多的研究强调微生物-肠-脑轴的重要作用，肠道菌群可能影响大脑的发育和功能。
一些研究观察到了神经退行性疾病患者的肠道菌群发生了变化，包括阿尔茨海默病。肠道菌群失调常常促进一些促炎细胞因子和有害代谢产物的产生和释放，某些肠道细菌本身也可以产生淀粉样蛋白。菌群失调导致的肠道通透性增加以及随后的血脑屏障通透性增加也会允许大量细菌淀粉样蛋白、脂多糖、促炎细胞因子和其它有毒代谢产物进入外周循环系统，最终进入大脑，从而显著增强大脑内的神经炎症反应、淀粉样蛋白的产生和沉积以及tau蛋白功能失调。
我们应该高度重视肠道细菌在衰老和阿尔茨海默病发生过程中可能引起的神经炎症和自身免疫反应。有很多人一直纠结于肠道菌群紊乱到底是导致阿尔茨海默病的原因还是阿尔茨海默病导致的结果。研究发现，移植阿尔茨海默病患者的肠道菌群的小鼠，其认知功能显著下降。虽然这还不能完全说明就是由于肠道菌群失调导致了阿尔茨海默病的发生，但我们至少可以看到阿尔茨海默病患者的肠道菌群是可以进一步恶化认知能力的。所以，毫无疑问，试图恢复阿尔茨海默病患者的肠道菌群组成，可以通过减少淀粉样蛋白积累和神经炎症，显著减缓神经退行性病变的进程。 也就是说，通过调节肠道健康，我们不一定完全能够治好阿尔茨海默病，至少可以延缓疾病的进程。这里面，还有很多未解之谜等待着我们去探索，随着该领域研究的快速发展，未来治疗阿尔茨海默病的研究热潮也可以成功地聚焦于肠道菌群的研究。
参考文献：Pluta R, et al. Gut microbiota and pro/prebiotics in Alzheimer’s disease. Aging (Albany NY). 2020; 12:5539-5550.