癌症精准治疗，不要忽略肠道菌群
最近，一项发表在《梅奥诊所学报》上的研究评估了在接受化疗后的癌症患者中使用粪菌移植治疗艰难梭菌感染的安全性和有效性。23名恶性肿瘤患者参与了本研究，患者在进行粪菌移植前的平均12个月内接受了化疗，平均有4次艰难梭菌感染复发且平均接受106天的抗生素治疗。粪菌移植后60天内，23人的艰难梭菌均为阴性，除3人外无人复发腹泻。粪菌移植的有效率达86%，这与之前报道的非癌症患者中大约90%的累积成功率相似。所有案例中，无归因于粪菌移植的其它严重不良反应和感染并发症。
这是在癌症患者中使用粪菌移植治疗复发性艰难梭菌感染的最大临床案例。现有的能证明粪菌移植在癌症患者中安全有效的证据还很有限，大多是在非癌症群体中报道。
近年来，肠道菌群被越来越多的人认为是人体的附属器官，实际上，肠道菌群作为一个无形的器官其复杂程度堪比其它器官系统。肠道细菌与宿主互惠共生，对于宿主健康至关重要：肠道细菌可影响宿主生理功能（特别是代谢）、局部黏膜稳态、炎症和免疫。当肠道生态发生改变时，肠道病原菌（比如，艰难梭菌或耐万古霉素的肠球菌）可能快速生长，发挥病理作用。
艰难梭菌感染是世界范围内最常见的与医疗健康相关的感染，也是住院相关的腹泻的主要原因，尤其是在北美和欧洲。艰难梭菌感染也被疾控中心认定为紧急公共卫生问题的优先级。抗生素的滥用可以部分解释艰难梭菌感染发病率和毒性的上升。
艰难梭菌是一种革兰氏阳性的、产孢子的厌氧菌。艰难梭菌要致病，除了必须存在于人类肠道中外，还有一个不可或缺的必要条件就是肠道菌群失调。艰难梭菌感染的风险因素包括近期抗生素的使用、长期使用质子泵抑制剂、高龄、住院和免疫抑制等，这些因素都可导致菌群紊乱。如果没有菌群失衡，艰难梭菌通常不会进行繁殖。
对于每一次感染，通过抗生素抑制细菌是治疗艰难梭菌感染的最明显的方法。然而，常用的抗生素治疗可能逐渐失去其有效性，从而促进艰难梭菌感染的复发。一般来说，抗生素可以有效的治疗艰难梭菌感染，而有些人可能对其没有反应，但是可以通过粪菌移植治愈，粪菌移植被证明对预防复发性艰难梭菌感染非常有效。
粪菌移植是指将健康供体的粪便注入受体患者的胃肠道，旨在恢复由疾病或感染造成的肠道菌群紊乱。大量的证据，包括随机对照实验、系统评价和meta分析，都清楚地表明粪菌移植对于复发性艰难梭菌感染的治疗十分有效。因为这种感染的发病率和严重程度不断增加以及随之而来的感染造成的死亡率增加，粪菌移植所扮演的角色不仅是在拯救生命，而且最重要的是减少医疗保健系统相关的经济负担。因此，粪菌移植被国际准则和共识报告推荐用来治疗复发性艰难梭菌感染。
在癌症患者中评估粪菌移植的安全性和有效性是一件非常有意义的事情：
首先，与非癌症患者相比，癌症患者的原发性和复发性艰难梭菌感染率都较高，而且伴随着中毒性巨结肠和治疗失败等并发症。事实上，癌症患者住院时间的增加、以及潜在的免疫抑制与广谱抗生素的使用都会增加感染的风险。此外，抗肿瘤的化疗也会改变肠道菌群，即使在不使用抗生素的情况下也会促进艰难梭菌感染的发生。
第二、对于一些在前12周内接受过化疗使得免疫功能低下的癌症患者，粪菌移植也是有效的。2014年，有研究在接受粪菌移植的免疫功能低下的患者（包括7名癌症患者）中报道极少数不良事件，但没有感染并发症报道。到目前为止，还没有前瞻性研究调查粪菌移植在免疫功能低下的人群中的安全性和有效性。这些患者通常被粪菌移植临床试验排除在外，因为担心细菌易位产生的侵入性感染的风险。此外，化疗可通过特异性地破坏肠道黏膜屏障和改变黏膜免疫增加这种风险。因此，粪菌移植临床指南建议对免疫功能低下患者使用粪菌移植要谨慎。在癌症患者中实施粪菌移植还没有专门的指导意见来规范供体的筛选、粪便的用量、给药途径或随访观察等问题。尽管如此，对于免疫功能低下且伴随严重的艰难梭菌感染并发症的患者，考虑使用微创方法实施粪菌移植（比如灌肠）仍应该谨慎。
梅奥诊所这项研究的主要结论是，对于存在恶性肿瘤或近期接受过化疗的患者不应该排除使用粪菌移植来治疗艰难梭菌感染。但是这项研究仍存在一定的局限性，通过随机对照临床试验来评估粪菌移植对于癌症患者艰难梭菌感染治疗的安全性和有效性仍然是有必要的。
此外，除了复发性艰难梭菌感染，该研究也提出了另一个重要的话题，那就是肠道菌群与癌症之间复杂又有趣的关系。的确，肠道菌群失衡可以通过几种途径影响肿瘤的自然发生。
肠道中特定的细菌物种可影响肿瘤的病理学。例如，某些癌症中特定的细菌丰度增加（例如结肠癌中的具核梭杆菌）并且可能与癌症的预后有关。此外，肠道菌群可直接或间接的影响宿主对于癌症治疗的反应。例如，肠道细菌通过调节基因表达和局部黏膜屏障的生理学直接参与抗肿瘤药物的吸收和代谢。因此，就像免疫治疗黑色素瘤的研究一样，肠道细菌可能调节治疗反应。
肠道菌群也可以影响肿瘤治疗相关的副作用。化疗可能破坏粘液层和肠道屏障的完整性，从而使细菌渗入肠道固有层。易位的细菌可以激活先天免疫系统，启动局部和系统性的炎症。肠道相关药物毒性和肿瘤清除机制因治疗类型和相关细菌物种的不同而不同。因此，调节肠道菌群可能为优化个体对癌症治疗（化疗、放疗和免疫治疗）的反应以及对毒副作用的易感性提供新的策略。
尤其是在血液学领域，同种异体干细胞移植是几种血癌的潜在治疗手段。越来越多的证据表明，早期使用广谱抗生素引起的肠道菌群的破坏是同种异体干细胞移植相关的死亡的一个独立的风险因素。此外，肠道菌群与急性移植物抗宿主病的发生和移植的效果密切相关。这些发现表明调节紊乱的肠道菌群可能成为治疗急性移植物抗宿主病的新方法。有研究人员使用粪菌移植对肠道急性移植物抗宿主病进行了试点研究，参与试验的四名患者中有三人在实施粪菌移植之后，效果显著，解决了所有胃肠道症状，而且没有观察到任何严重不良反应。这些患者的肠道菌群以拟杆菌、乳酸菌、双歧杆菌以及柔嫩梭菌占优势。
这一领域还刚刚起步。肠道菌群的弹性和稳定性及其对生理、环境和病理变化的反应性为将肠道菌群组成作为癌症患者的生物标记、诊断工具和治疗靶点提供了新前景。显然，这一过程需要广泛的数据支持，需要仔细分析不同种类的细菌与特定临床反应之间的联系。这种关系一旦确定，下一个挑战就是确定最优方案来调节患者的肠道菌群。营养干预、抗生素选择、益生菌和益生元或者微生物移植等针对菌群的干预策略有可能成为癌症精准治疗的新手段。
参考文献：
Hefazi, M., et al. (2017). "Safety and Efficacy of Fecal Microbiota Transplant for Recurrent Clostridium difficile Infection in Patients With Cancer Treated With Cytotoxic Chemotherapy: A Single-Institution Retrospective Case Series." Mayo Clinic Proceedings 92(11): 1617-1624.
Cammarota, G. and G. Ianiro (2017). "Gut Microbiota and Cancer Patients: A Broad-Ranging Relationship." Mayo Clinic Proceedings 92(11): 1605-1607.