【综述】垂体学会对肢端肥大症管理指南的更新

《Pituitary 》2020 年10月 20日在线发表美国、巴西、意大利、德国、荷兰等国的 Maria Fleseriu, Beverly M K Biller, Pamela U Freda,等11位专家联合撰写的综述《垂体学会对肢端肥大症管理指南的更新。A Pituitary Society update to acromegaly management guidelines 》（doi: 10.1007/s11102-020-01091-7.）。

介绍指南和共识声明确保管理肢端肥大症患者的医生能够获得当前的基于证据的治疗信息，以优化结果。鉴于在理解肢端肥大症的自然病史和个体化治疗方面取得的重大新进展，垂体学会邀请肢端肥大症专家在内分泌协会指南和肢端肥大症共识组声明的背景下批判性地回顾当前的文献。本次更新重点关注了最近的关键进展会如何影响治疗决策和结果，也强调了最近FDA批准的治疗方法以及在全部医疗设备内的新型联合治疗方法的可能的作用。表1、表2、表3列出了主要的总结要点。证据和建议的分级见表4。表1.表现，监测，和结果：总结要点。表现，并发症和死亡率虽然男性比女性起病出现的年龄更年轻，但女性的发病率和死亡风险可能均较高。(MQ,DR)。生化控制仍然是对患者预后最有力的预测因子，反映了葡萄糖代谢、阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）、心血管疾病和椎体骨折（VFs）的改善。然而，心脏结构性改变和关节的变化不可能得到解决。(MQ,DR)。可能是由于更为有效的治疗，从而产生较高的生化控制率，并降低了会增加死亡率呼吸和心血管合并症发生的可能性，报告的肢端肥大症患者的死亡率下降。肢端肥大症患者的甲状腺恶性肿瘤发生率并不比非肢端肥大症患者的高。在确诊时进行结肠镜筛查后，应按照之前的建议，进行与一般人群相似的进一步检查。(LQ,DR)。检测使用IDS-iSYS化验分析OGTT后的参考GH谷值水平，考虑到BMI、性别和使用的含炔雌醇的口服避孕药，确认这些因素在GH测量中作为混杂因素的重要性。(SR MQ)大多数患者的术后6周的IGF-I水平可用于评估缓解情况，虽然有IGF-I轻度升高的患者在术后3 - 6个月仍可能恢复正常。(SR，MQ)性别、年龄和手术结果女性，特别是绝经后妇女，，因为往往有不太适合全切除术的较大的、更具侵袭性的肿瘤，可能表现出对TSS较低的手术缓解率。(LQ,DR)患者年龄可能不是手术结果的预测因子，也不影响术后缓解对减轻合并症的有利影响。(LQ,DR)放射治疗结果对接受立体定向放射外科（SRS）和分割放射治疗（FRT）的患者进行的长期随访表明，约有一半患者达到并维持生化控制。然而，高达三分之一的垂体功能正常的患者会出现垂体功能减退，从而证实持续监测的必要性。(LQ, SR)BMI,身体质量指数;DR，自由决定的建议;FRT，分割放射治疗;GH，生长激素;IGF-1，胰岛素样生长因子-1;LQ,低质量的证据;MQ，中等质量的证据;OGTT，口服葡萄糖耐量试验;OGTT，阻塞性睡眠呼吸暂停;SR，强烈建议;SRS，立体定向放射外科治疗;TSS，经蝶手术;VF，椎体骨折

表4 证据和建议的分级证据极低质量（VLQ）由一项或几项小型无对照的研究支持的专家意见低质量（LQ）由大量的小型无对照的系列研究支持中等质量（MQ）由一项或几项大型无对照研究或荟萃分析支持高质量（HQ）由对照性研究或随访时间足够长的大型无对照的研究支持建议自由决定的建议基于极低质量（VLQ）或低质量（LQ）的证据强烈推荐基于中等质量（MQ）或高质量（HQ）的证据

表现、合并症和死亡率更新内容最近的研究对肢端肥大症的自然病史有了更好的理解。在韩国一项基于人群的病例对照研中，包括718例患者，显示女性的肢端肥大症的发病率略高，与部分研究一致，但与其他早期研究并不一致。然而，几乎所有的研究都一致认为，男性在诊断时明显比女性年轻，中为年龄差为4.5岁。在达到生物化学控制的患者中，与肢端肥大症相关的并发症和合并症的风险较低。值得注意的是，在一般人群中，年龄越大，患糖尿病(DM)、高血压、睡眠呼吸暂停和癌症的风险相同，而左心室肥厚在患肢端肥大症的老年人中更为常见。一项对在单中心接受治疗的150例患者的回顾性研究，评估了治疗和疾病控制对肢端肥大症合并症的影响。仅通过随机生长激素(GH)水平<2.5 μg/L，测得的 生化控制，与发生糖尿病（DM）的危险比(HR)较低(HR 0.36;95% CI 0.15, 0.83;p = 0.017)，以及总体心血管系统疾病的危险比(HR)较低(HR 0.54;95% CI 0.31, 0.93;p = 0.027)相关。然而，发生动脉高血压和心肌肥厚的风险无显著差异。注意到关节病变的风险也增加了(HR 1.68;95% CI 1.04, 2.71;p=0.032),提示，一旦确定，身体结构变化不太可能受到生化控制的影响。重要的是，即使IGF-I不正常，治疗肢端肥大症也能改善葡萄糖代谢。尽管在一项研究中64例初治患者中仅有41%的患者获得了手术缓解，但糖尿病发生率从术前的28%降低到术后的8%，而糖耐量正常率从29%增加到62.5%。生物化学活性疾病通常与椎体骨折(VF)的高风险相关。一项研究涉及55例使用帕瑞肽长效释放剂(LAR)或培维索孟治疗之前使用过奥曲肽LAR或兰瑞肽至少6个月的患者，在基线时其中42%的患者出现椎体骨折(VF)。中位36个月的随访后，67%的患者接受帕瑞肽LAR治疗，77%的患者接受培维索孟治疗，病情得到控制。有趣的是（Intriguingly），在有活动性疾病的患者中，与随访中IGF-I水平无关，帕瑞肽治疗组的椎体骨折（VF）的发生率明显低于培维索孟治疗组(78% vs 25%， p = 0.04)。尚不清楚这一发现的机制，但可能包括培维索孟（pegvisomant）与帕瑞肽（pasireotide）对骨性GH信号传导的差异影响，或生长抑素受体配体(SRL)对骨转换（bone turnover）的独立影响。目前还没有关于骨活性药物预防和治疗椎体骨折的对照研究。一项对111例活动性肢端肥大症患者的多中心观察研究表明，一般而言，使用骨活性药物可能与椎体骨折（VFs）发生率降低相关(OR0.11;p = 0.004)。由于患者接受了多种药物治疗，这些发现不能应用于任何一种特定药物。选择性雌激素受体调节剂可能是一个特别有趣的选择，因为它们对骨健康和肢端肥大症控制均有潜在的双重作用。然而，控制性肢端肥大症患者可继续发展出现椎体骨折（VFs）。在一项9.1年的前瞻性随访研究中，椎体骨折（VFs）进展率为11/31(35.5%)，术后或放疗后患者显现出椎体骨折（VFs）VF进展的风险较高(p = 0.030)。生化控制的改善也与通过多导睡眠描记术（polysomnography）评估的阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea，OSA)和睡眠呼吸暂停低通气指数(apnea–hypopnea Index，AHI)的降低有关。一项包含24项研究(n = 734)的荟萃分析显示，在药物或手术治疗后睡眠呼吸暂停低通气指数（AHI）有显著改善(效应量[effect size]0.36;95% CI -0.49,-0.23;p<0.001);另一项对27例患者的研究显示，69%的阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）患者在肢端肥大症得到控制后被治愈。其他研究证实，肢端肥大症治疗对健康相关生存质量(QOL)的有益作用。在一项前瞻性研究中，27例患者在确诊后随访了2.5年，尤其是在治疗后的第一年，所有患者都通过手术和/或药物治疗达到疾病控制，但并没有恢复正常，患者的生存质量有所改善。通过使用AcroQoL和PASQ问卷，纵向监测（longitudinal surveillance）ACROSTUDY的结果同样显示培维索孟（pegvisomant）对生存质量的改善。一种以患者为中心的生存质量评估方法可能会使管理方法更加个性化，而最近开发的肢端肥大症治疗满意度问卷(Acro-TSQ)等工具也显示，特别是在接受注射SR治疗的患者中，疾病控制会改善生存质量。然而，解决患者和医务人员所报告的症状严重程度、肢端肥大症症状模式和治疗注射部位反应之间的高度不一致仍然是治疗医师的一项挑战。由于研究方法和设计、评估工具以及患者队列的不一致，尚不清楚性与生存质量之间的关系。在过去的十年中，由于加强了治疗策略，疾病控制得到了改善，逆转了传统上与肢端肥大症相关的死亡风险增加。一项荟萃分析显示，2008年以前发表的17项研究的死亡率有所上升(标准化死亡率[SMR] 1.76;95% CI 1.52, 2.4;p <0.00001),但在2008年之后发表的9项研究中，死亡率与普通人群差别显著(SMR1.35;95% CI 0.99, 1.85)。瑞典的一项回顾性研究报告了类似的结果，该研究基于诊断年份对1089例肢端肥大症患者进行了三个时期(1987-1995年、1996-2004年和2005-2013年)的分析。与一般人群相比，该组总体的标准化死亡率（SMR）为2.79(95%可信区间[CI]2.43,3.15)，但死亡率随着时间的推移而下降，第一时间段和最后时间段的标准化死亡率(SMR)分别为3.45(95%CI 2.87,4.02)和1.86(95%CI1.04,2.67)(p = 0.015)。尽管在得到控制的肢端肥大症患者中男性和女性之间的死亡率通常相似，也与整体人群的死亡率大致相似，但最近韩国全国范围的研究发现，与年龄和性别匹配的对照组相比，女性(而非男性)肢端肥大症患者的死亡率较高(HR 1.75;95% CI 1.07, 2.84)。早期研究报告的死亡率过高主要是由于心血管疾病(SMR 2.95;95% CI 2.35, 3.55)，其中包括缺血性心脏病(SMR 2.00;95% CI 1.35, 2.66），和脑血管疾病(SMR 3.99;95% CI 2.42, 5.55），而恶性肿瘤的影响较小(SMR 1.76;95% CI 1.27, 2.26)。最近的研究报道，癌症是肢端肥大症的主要死亡原因，这可能与对该疾病及其相关合并症有较好地控制而延长预期寿命有关，而不是特定的癌症风险增加。1997年至2013年，台湾地区队列共随访1195例患者，共发现87例新诊断癌症，发病率为10.6 / 1000人-年，标准化发病率为1.91。然而，对结肠癌和甲状腺癌这两种与肢端肥大症最相关癌症的研究表明，在这方面的风险在临床上可能并无显著性。比较178例患者和356例对照组，肢端肥大症组有67%患者被发现有结直肠息肉，而对照组中有24%患者被发现有结直肠息肉(p <0.001);但在组织学亚型中没有差异。总结要点●虽然男性起病出现的年龄较女性年轻，但女性的发病率和死亡风险可能都较高。●生化控制仍然是患者预后最有力的预测因子，反映有葡萄糖代谢、阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）、心血管疾病和椎体骨折（VFs）的改善。然而，心脏结构的改变和关节的改变不可能得到解决。●可能是由于更有效的治疗，从而产生较高的生化控制率，并降低了会增加死亡率的呼吸和心血管合并症发生的可能性，观察到报告的肢端肥大症患者的死亡率下降。肢端肥大症患者的甲状腺恶性肿瘤发生率并不比非肢端肥大症患者高。应按照之前的建议，在确诊时进行结肠镜筛查后，进行与一般人群相似的进一步检查。检验更新内容对生长激素和IGF-I的评估仍然是在诊断和随访中衡量肢端肥大症活性的标准，正在发展策略以改进当前的检验分析。在考虑到身体质量指数(BMI)、性别和含雌二醇的口服避孕药(estradiol-containing oral contraceptives，OC)，进行的口服葡萄糖耐量试验(OGTT)中，使用IDS-iSYS的 GH化验测定GH的参考谷值水平（Reference nadir levels of GH），已经被经验性地（empirically）建立。将525例非肢端肥大症患者按BMI<25 kg/m2与≧25kg/m2分组；与对照组相比，体重瘦的组（the leaner group）的GH谷值是体重胖的队列组（the leaner group）的两倍多(0.22 vs 0.09),(p<0.0001)，而绝经前但尚未绝经的女性与男性相比，生长激素谷值较高，而且使用口服避孕药（OC）的女性生长激素平均谷值比未使用口服避孕药（OC）的绝经前女性的生长激素谷值高出3倍多。已有建议将其他GH作用标志物如IGF结合蛋白3或不稳定酸性亚基（acid-labile subunit）用于评估GH和IGF-I结果的差异(discrepant GH and IGF-I results)。可溶性Klotho(Soluble Klotho)主要在肾脏中表达，在很大的浓度范围内与生长激素水平相关，并被认为与生存质量改善相关。使用IGF-I确定术后缓解是一个公认的挑战，因为它可能需要3个月来达到稳定的平台(a steady plateau)。69例患者的回顾性数据表明在大多数病人，术后6周测量的IGF-I可以是疾病活性的一个早期指标,但在3-6个月，对IGF-I水平轻度高于与年龄相关的正常范围的,没有海绵窦的侵袭的,以及术后GH <1 ng/mL, 而IGF-I仍可能正常的患者，重复评估是有必要的（repeat assessment is warranted）。总结要点●应用IDS-iSYS化验分析测定OGTT后参考GH的谷值（Reference GH nadir levels after OGTT），要考虑到BMI、性别和使用的含雌二醇口服避孕药，确认这些因素在GH测量中作为混杂因素（as confounders）的重要性。●大多数患者的术后6周的IGF-I水平可用于评估缓解，虽然患者有IGF-I轻度升高，在术后3 - 6个月仍可能恢复正常。性别、年龄和手术结果更新内容最近的研究表明，女性的性别，而不是年龄，可能影响手术结果。对463例接受经蝶窦手术(TSS)的患者进行的单中心大型回顾性研究发现，相较男性，女性的术前IGF-I较低，但手术时的年龄较大，腺瘤较大，海绵窦侵袭较多。因此，男性的肿瘤全切除率明显高于女性(92.6% vs 85.5%);p = 0.021)，男性的术后缓解率明显高于女性(89.7% vs 76.5%;p<0.001)。另一项单中心回顾性研究同样显示，虽然在组织学颗粒化模式上（histological granulation patterns）没有差异，，但女性的平均IGF-I水平较低，且女性的肿瘤较大。值得注意的是，相比男性，绝经前女性倾向于有较大的，更具进袭性（aggressive）的肿瘤类型，缓解率较低，表明这部分女性有更具进袭性的自然病史，因此有更多的不利的治疗结果。目前正在开发的模型，其预测值远远高于每个单独参数。老年人肢端肥大症的数据是稀缺。一项三级护理中心对57例年龄≧65岁的患者的研究报告手术缓解率为73.7%。这些患者往往有较小的腺瘤和较低的侵袭发生率，这可能解释为什么其他研究没有显示将年龄作为缓解的预测因素。值得注意的是，一项对87例接受经蝶切除术（TSS）的连续患者的研究显示，与年龄在65岁以上的患者相比，两组在围手术期并发症和/或内分泌缓解方面没有显著差异。新的术后垂体缺乏症的发生率也相似，缓解使有三分之一年龄超过65岁的患者停止使用高血压和糖尿病的药物治疗。总结要点●女性，特别是绝经后妇女，因为往往有不太适合全切除的较大的、更具有侵袭性的肿瘤，可能表现出对经蝶切除（TSS）手术较低的缓解率。●患者年龄可能不是手术结果的预测因子，也不影响术后缓解对减轻疾病合并症的有利影响。表2药物治疗：总结要点注射型生长抑素受体配体（SRL）年龄较大、女性、IGF-I水平较低和肿瘤T2 MRI基线低信号预示对每4周一次120 mg的兰瑞肽治疗更有利的长期生化反应。(SR MQ)最近的研究证实，延长给药间隔(>4周)120 mg的兰瑞肽可能对先前使用长效SRLs得到控制的部分选择的患者是有效的。(LQ,DR)一些研究证实对一些使用兰瑞肽或奥曲肽 LAR治疗的患者应用帕瑞肽LAR的有效性。然而，治疗诱发高血糖症和糖尿病的发生率很高，需要仔细监测对血糖负荷的副作用。(HQ、SR)培维索孟ACROSTUDY的10年随访显示73%的生化控制率和极低的一过性转氨酶升高率和6.8%患者在MRI上可见有肿瘤生长。(MQ、SR)糖尿病患者使用培维索孟可改善不依赖于IGF-I控制的葡萄糖代谢，但不影响非糖尿病患者的血糖终点(MQ, SR)。糖尿病患者和BMI较高的患者需要较高剂量的培维索孟和较快的向上滴定以实现IGF-I正常化。(SR MQ)生长抑素受体配体（SRL） 联合 培维索孟治疗对于需要联合治疗的患者来说，低剂量奥曲肽LAR或兰瑞肽加上每周的培维索孟治疗是一种成本效益好的有效的选择。(HQ、SR)帕瑞肽加上培维索孟的组合，即使在培维索孟用量较低的情况下，也可使生化控制率超过70%。然而，添加培维索孟并不能改善高比率的帕瑞肽诱发的高血糖症。(MQ，SR )应慎重选择接受帕瑞肽联合培维索孟治疗的患者。(LQ,DR)BMI，身体质量指数;DM，糖尿病;DR，自由决定的建议;HQ，高质量证据;IGF-I，胰岛素样生长因子I;LAR，长效释放剂;LQ,低质量的证据;MQ，中等质量的证据;MRI，磁共振成像;SRL生长抑素受体配体

注射生长抑素受体配体（SRL）更新内容确定最有可能受益于长效注射生长抑素受体配体（SRLs）的人群是很重要的。在PRIMARYS研究中，54%接受兰瑞肽 120毫克用于初次治疗的大腺瘤的患者，在12周时肿瘤体积减少≧20%，在48周或基线后最后一次使用（thelast post-baseline visit available）时肿瘤体积减少了63%。年龄较大、女性和基线时IGF-I水平较低与达到长期生化控制的可能性增加相关联，但12周时的肿瘤体积反应并不是后续肿瘤体积控制的准确预测因子。此外，T2 MRI上肿瘤显示低信号的患者的IGF-I降幅更大，更有可能达到肿瘤缩小。这些结果表明，基线的患者特异性因素和肿瘤特异性因素可以预测主要的（primary）SRL治疗的长期生化反应，而早期肿瘤反应则不能预测。此外，使用多变量回归模型对来自两个欧洲队列的622例患者进行荟萃分析发现，基线IGF-1是奥曲肽和兰瑞肽的生化反应的最佳预测因子，其次是体重；年轻的患者更有可能无反应。在一项前瞻性国际研究中，每4周使用奥曲肽LAR 10和20毫克控制良好的患者，改换为每6周使用兰瑞肽 120毫克，88.7%的患者在24周达到正常的IGF-I水平。对于使用长效SRLs达到良好生化控制的患者，这样延长给药间隔（extended-dosing intervals）可能是有效的。 3期PAOLA研究随机将接受奥曲肽LAR或兰瑞肽未得到控制的198例肢端肥大症患者继续治疗或使用帕瑞肽治疗,发现15%和20%的接受帕瑞肽 40毫克和60毫克治疗的患者,24周分别达到生化控制，而奥曲肽/兰瑞肽组为0% 。使用GH<1.0μg / Lde 截断值(cutoff)和IGF-I正常定义疾病控制的扩展研究中,平均随访304周(5.8年)后,111例患者最初随机接受帕瑞肽治疗，与随访268周(5.2年)的62例转换组（in the crossover group）的患者,在研究过程中的某个时间点，37%达到控制,其中65.5%接受现至少6个月的治疗后达到第一次反应。将帕瑞肽的剂量从40毫克提高到60毫克可使28%的患者达到疾病控制，而由奥曲肽/兰瑞肽转换为帕瑞肽可使22%的患者实现控制。一项开放标签的研究类似将不受控制的患者从奥曲肽/兰瑞肽改换为帕瑞肽治疗，但在36周的核心期和另外36周的延长期中，使用了更严格的生化控制截断值(GH<1.0μg/L;和正常的与年龄相匹配的IGF-I水平。在核心期接受治疗的123例患者中，在改用帕瑞肽后，15%的患者的GH和IGF-I达到正常，31%的患者达到仅IGF-I正常，而在基线时GH为1.0- 2.5μg/L的患者中的比例较高。基线时，42%为糖尿病患者，49%为糖尿病前期患者；在本研究期间，报道有42%新发病的高血糖症和24%的糖尿病发生。使用帕瑞肽有引起药物诱发的高血糖症和糖尿病的较大风险，可能是胰岛素和肠促胰岛素分泌（incretin secretion）受损所致，对胰高血糖素（glucagon）的产生影响较小。PAOLA患者糖尿病患病率为26%，事后分析（post-hoc analysis）显示在基线时死亡空腹血糖受损(FBG；>100毫克/dL)，更容易发生糖代谢异常。在扩展研究中,报道在40%持续接受帕瑞肽治疗的患者，26%的从奥曲肽/兰瑞肽转换治疗的患者,出现高血糖症，而报道有32%的接受40毫克帕瑞肽治疗患者, 40%接受60毫克帕瑞肽治疗,和29%的从奥曲肽/兰瑞肽转换治疗的患者，出现糖尿病。一般来说，与帕瑞肽相关的高血糖程度在很大程度上取决于基线时的血糖控制。重要的是，大多数患者在同时服用抗糖尿病药物后都得到了成功的管理，并且出现了糖化血红蛋白(HbA1c)水平<7%；很少有患者因高血糖症而停止治疗。对改用帕瑞肽单药治疗的先前未得到控制的患者的较小规模的观察性研究显示，IGF-I正常化率更高(54%)，或与奥曲肽/兰西瑞肽联合培维索孟治疗相比具有相似的疗效。然而，普遍存在高血糖症和糖尿病，在一项研究中，17/22的患者需要开始或加强抗糖尿病药物治疗，而在另一项研究中，6/15的患者在开始治疗15天后就需要进行抗糖尿病治疗。这些研究的结果支持目前使用帕瑞肽的建议，同时需要仔细筛查和监测对血糖负荷的副作用，并优先针对有正常葡萄糖代谢的对奥曲肽/兰瑞肽耐药的患者。总结要点●年龄较大、女性、IGF-I水平较低和基线T2 MRI上肿瘤低信号预示对每4周的 120毫克兰瑞肽治疗更为有利的长期生化反应。●最近的研究证实，对先前使用长效SRLs达到控制的部分选择后的患者延长给药间隔(>4周)使用120毫克的兰瑞肽可能是有效的。●几项研究证实对一些使用兰瑞肽或奥曲肽LAR治疗未得到控制的患者应用帕瑞肽LAR的有效性。然而，治疗诱发高血糖症和糖尿病的发生率很高，需要仔细监测对血糖负荷的副作用。口服奥曲肽胶囊更新内容口服奥曲肽胶囊(OOC)于2020年6月获得了美国食品和药物管理局的监管批准，用于长期维持治疗对奥曲肽或兰瑞肽的治疗有反应并有耐受性的肢端肥大症患者者。口服奥曲肽胶囊(OOC)，在肠溶性包衣的明胶胶囊（an enteric coated gelatin capsule）中含有未修饰的奥曲肽（unmodified octreotide），悬浮在中链脂肪酸辛酸钠的亲脂介质中(suspended within a lipophilic medium of the medium-chain fatty acid sodium caprylate)。通过肠上皮细胞间紧密连接的短暂打开，释放的奥曲肽通过细胞旁路径被吸收。在健康志愿者中进行的研究表明，20毫克口服奥曲肽胶囊(OOC)与皮下注射0.1毫克皮下(SC)奥曲肽具有相似的药代动力学，其半衰期分别为2.25和2.38小时。然而，在标准膳食后，口服奥曲肽胶囊(OOC)中的奥曲肽失去了90%的生物利用度（bioavailability）。因此，随餐定时仔细给药是必要的（careful administration ofthe capsules timed to meals is essential）。在3期非盲、多中心试验中,155例使用注射SRL达到≧3个月控制的患者(IGF-I≦1.3倍正常值上限[xULN])改为每天餐前至少1小时或饭后2小时以上两次口服奥曲肽胶囊(OOC)，每次剂量剂量从40毫克/天(20毫克BID)和滴定60毫克/天(40毫克+ 20毫克)或80毫克/天(40毫克BID)。2-5个月的剂量递增期（dose-escalation period）之后是7个月的固定剂量核心期（fixed-dose core period）和6个月的自愿延长期（voluntary extension phase ）。151例可评估参与者中65%在核心期结束时， 62%在延长期结束时达到IGF-I <1.3xULN与综合GH<2.5ng/L的主要终点, 85%得到控制的患者维持生化反应。第一次给药剂量两小时后，平均综合GH水平显著下降，从基线时的0.77 ng/mL下降到0.40 ng/mL，并一直维持到研究结束(平均0.49 ng/mL)。3期随机、安慰剂对照、双盲OPTIMAL试验，采用更严格的平均IGF-I≦ 1xULN入组标准，剂量方案(40毫克/天至80毫克/天)与非盲的3期研究相同。如果IGF-I连续2次为≧1.3xULN，同时服用最高剂量的口服奥曲肽胶囊(OOC) (80 毫克/天)或安慰剂，并伴有肢端肥大症的临床症状或体征加重，则患者可恢复到先前注射的SRL。共有56例患者被纳入，随机按1比1，分别接受口服奥曲肽胶囊(OOC)治疗或安慰剂治疗36周。在口服奥曲肽胶囊(OOC)组中，58%的患者达到了IGF-I≦1xULN的主要终点，而安慰剂组为19% 患者达到了IGF-I≦1xULN的主要终点(p = 0.008)。这一分析将无反应归因为（imputed non-response for）缺少数据(即，继续进行最坏的观察[worst observation carried forward])。采用较为常用的末次观察进行估算（imputation），反应率为64.3%。作者指出，很可能是由于整个研究过程中IGF-I的变化使得安慰剂反应率高于预期，其中包括连续两次观察没有反应。在36周时维持生长激素反应的患者比例、反应消失的时间以及36周前(包括36周)开始恢复治疗的患者比例方面，口服奥曲肽胶囊(OOC)与安慰剂有显著差异。研究结束时，大多数患者对已被上调至60mg /d或80mg /d的口服奥曲肽胶囊(OOC)有反应(11/16;68.8%)。非盲延长(open-label extension，OLE)研究重新启动所有患者初始剂量为60毫克 OOC ；在纳入的40例患者中，3例患者需要减少剂量至40mg, 27例患者需要增加剂量至80mg, 93%的患者维持反应。奥曲肽的不良事件(AEs)与预期的一样。没有治疗相关的严重的不良事件(AEs)，也没有与剂量相关的不良事件(AEs)模式。几乎所有服用安慰剂的患者和一半服用口服奥曲肽胶囊(OOC)的患者所报告的体征和症状可归因于肢端肥大症。在25%接受口服奥曲肽胶囊(OOC)治疗，由于治疗失败或不良事件(AEs)而需要恢复注射SRL的患者中，中位4周内， IGF-I水平恢复到基线水平，在单次SRL注射后，恢复基线反应。有趣的是，尽管起始剂量较高，但非盲延长（OLE）中的不良事件（AE）的总发生率低于主研究(57.9% vs 96.4%)，进一步证明不良事件（AE）与剂量无关，支持使用更高的起始剂量(60毫克/天)。表3.口服奥曲肽胶囊:建议在肢端肥大症的药物管理中，口服奥曲肽胶囊（OOC）如何被整合到现有的治疗规程中?口服奥曲肽胶囊（OOC）适用于对注射奥曲肽或兰瑞肽已表现出完全或部分生化反应的患者（HQ，SR）。原理:由于奥曲肽和兰瑞肽具有相似的疗效，对这些注射药物有反应的患者是口服奥曲肽治疗的候选对象，OPTIMAL研究结果表明，接受稳定剂量的注射奥曲肽或兰瑞肽下得到生物化学控制的患者(IGF-I 1.0 ULN)对口服奥曲肽胶囊（OOC）仍有反应。目前还没有关于将患者从帕瑞肽LAR转换为OOC的疗效的数据。目前还没有关于使用OOC作为使用SRL初治患者的主要药物治疗的数据。然而，可以合理地预期，在这种情况下，对注射奥曲肽LAR或兰瑞肽有反应的患者对口服奥曲肽胶囊（OOC）也有反应。由于缺乏可用的数据，目前不推荐对预测有对奥曲肽耐药的肿瘤特征的患者使用口服奥曲肽胶囊（OOC）。(MQ, SR)原理:与奥曲肽和兰瑞肽耐药相关的肿瘤特征(如MRI T2高信号、稀疏颗粒性肿瘤)也被推测可以预测对口服奥曲肽胶囊（OOC）的耐药性应该如何启动口服奥曲肽胶囊（OOC）？OOC起始剂量为40毫克/天，以20毫克胶囊的形式给予，每日两次，餐前1小时或餐后2小时服用，以最大限度地提高生物利用度。(MQ, SR)然而，临床研究数据表明，60毫克/天的起始剂量对大多数患者可能是最佳的。原理:40毫克/天的剂量是批准的起始剂量。大多数在OPTIMAL研究中有反应应答者在研究结束时滴定到60毫克/天或80毫克/天，所有参与非盲扩展研究的患者都重新开始使用6毫克/天的剂量。OOC应该在先前计划注射SRL的时间开始。(HQ, SR)原理:在临床试验中，口服奥曲肽胶囊（OOC）开始于下一次SRL注射时，即每月一次注射期结束时。随着注射药物水平的降低，IGF-I水平可能在注射期结束时升高，这可能是肢端肥大症症状加重的原因。如何逐步上升口服奥曲肽胶囊（OOC）的剂量？根据IGF-I和临床症状，口服奥曲肽胶囊（OOC）每2 - 4周向上滴定增加20毫克。(MQ, SR)原理:口服奥曲肽胶囊（OOC）的药代动力学要求每2 - 4周剂量滴定。与注射型SRLs相比，这是一个更快的剂量递增，而注射型SRLs通常每3个月上调一次滴定。缓慢的滴定可能会导致疾病症状和体征的复发和丧失对生化的控制HQ,高质量证据;IGF-I，胰岛素样生长因子;MQ，中等质量证据;MRI，磁共振成像;OOC，口服奥曲肽胶囊;SR，强烈建议;SRL，生长抑素受体配体;ULN，正常值上限

建议可注射的奥曲肽LAR是治疗肢端肥大症的得到确认的治疗方法，需要指导如何每日口服奥曲肽制剂以能在实践中最佳使用。表3给出了每个建议的基本原理。●口服奥曲肽胶囊(OOC)适用于对注射奥曲肽或兰瑞肽已表现出完全或部分生化反应的患者。●由于缺乏可用的数据，目前不推荐对肿瘤预测有奥曲肽耐药特征的患者使用口服奥曲肽胶囊(OOC)。●口服奥曲肽胶囊(OOC)起始剂量为40毫克/天，以20毫克的胶囊形式给药，每日两次，餐前1小时或餐后2小时服用，以最大限度地提高生物利用度。然而，临床研究结果表明，对于大多数患者，60毫克/天的起始剂量可能是最佳的起始剂量。●口服奥曲肽胶囊(OOC)应该在先前计划注射SRL的时间开始。●根据IGF-I和临床症状，口服奥曲肽胶囊(OOC)每2 - 4周向上滴定增加20毫克。这比通常每3个月上调一次滴定注射型SRLs的上升更快。培维索孟（Pegvisomant）内容更新对使用培维索孟（pegvisomant）的患者进行纵向监测的国际性研究ACROSTUDY，继续提供了优化在临床应用培维索孟的重要数据。在10年的随访中，2090例患者中73%的IGF-I水平正常。此外，在中位4.1年的随访后，治疗期间IGF-I正常化患者的死亡率与一般人群相同。更新的分析也证实长期使用培维索孟没有新的安全信号。大多数患者(72%)在MRI上看不到变化，6.8%的患者显示肿瘤体积比之前扫描的增大。在基线肝功能检查正常的患者中，3%报告至少有一次转氨酶升高大于正常值上限（ULN）的3倍；无一例肝功能衰竭。大部分为一过性上升。少于1%的患者因肝功能检查（LFTs）异常而退出。不出意料，因为大多数纳入的报告都是基于ACROSTUDY数据，一项对培维索孟（pegvisomant）的观察性纵向研究的系统综述和荟萃分析显示类似的结果。总的来说，在接受培维索孟单药治疗的患者中，有71.7%的患者的IGF-I得到控制，而有7.3%的患者发现肿瘤生长，3.0%的患者有转氨酶升高。虽然在使用培维索孟单药治疗和联合治疗方案中存在国别差异，独立于ACROSTUDY的真实世界的体验也反映了这些结果。在参与ACROSTUDY研究的1762例患者中，29%的患者在基线时患有糖尿病(糖化血红蛋白HbA1c≧6.5%，空腹血糖FBG>200g/dL,或使用抗糖尿病的药物），随访4年的横断面分析显示，无糖尿病患者的空腹血糖（FBG）和糖化血红蛋白（HbA1c）保持稳定，但糖耐量受损的患病率从11%在第1年降至8%，第4年降至6.4%。纵向分析显示，基线时IGF-I升高的糖尿病患者中，有53%在第4年达到IGF-I正常化，但IGF-I降低与血糖变化没有相关性。类似的结果也出现在110例初次(naive)或半初次（semi-naive）(即至少6个月不用药)使用培维索孟的患者中；肢端肥大症得到控制的患者的中位HbA1c从5.8%改善到在2年时的5.6%，但在无对照疾病的患者中从6.1%加重到6.3%。对包括435例患者的13项前瞻性研究的荟萃分析发现,不依赖于IGF-I的变化,使用培维索孟单药治疗，空腹血糖、空腹血浆胰岛素、糖化血红蛋白（HbA1c）,和评估胰岛素抵抗的稳态模型（HOMA-I）都有显著改善,而只有在接受联合生长抑素受体配体（SRL）治疗的患者的空腹血浆胰岛素改善。值得注意的是，与非糖尿病患者相比，平均BMI也较高的糖尿病患者需要较高的平均剂量(18.2毫克/天 vs 15.3毫克/天)的培维索孟。一项对87例患者的多中心研究的结果同样表明，肥胖患者需要较高的培维索孟剂量，以及较快的向上滴定（more rapid up-titration）来实现生化控制。这些结果支持了早期的ACROSTUDY报告，该报告发现需要>30毫克/天的培维索孟以达到IGF-I正常化的56例患者年龄较年轻，BMI较高，也较易患糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）和高血压。这些结果表明，糖尿病和/或肥胖患者可能需要增加剂量滴定来达到正常的IGF-I。总结要点●10年随访的ACROSTUDY显示生化控制率为73%，且转氨酶一过性升高率极低，6.8%的MRI可见肿瘤生长。●不依赖于对IGF-I的控制，糖尿病患者使用培维索孟可改善葡萄糖代谢，但对非糖尿病患者的血糖终点没有影响。●糖尿病患者和BMI较高的患者需要较高剂量的培维索孟和更快向上滴定以达到IGF-I正常化。生长抑素受体配体（SRL） + 培维索孟联合治疗内容更新越来越多地应用培维索孟 与 生长抑素受体配体（SRL）的联合治疗于现实世界环境中。在对51例患者的单中心前瞻性研究中，相比高剂量SRL联合每周培维索孟或低剂量SRL联合每日培维索孟治疗的组合方案，低剂量每月奥曲肽（octreotide）LAR(10毫克)或兰瑞肽（lanreotide）(60毫克)联合每周培维索孟（pegvisomant ）(40g - 160毫克/周)的新颖的结合，，在得到控制和未得到控制的患者中，以相当低的成本，达到了96%的生化控制率。只有30%的患者需要向上滴定（up-titration）提高培维索孟的用量。PAPE研究中包括61例使用奥曲肽/兰瑞肽联合培维索孟治疗得到良好控制的患者改为帕瑞肽联合或不联合培维索孟治疗的患者。在减少50%的培维索孟剂量12周的试行期（run-inphase）后，15例(25%)得到生化控制的患者改为60毫克帕瑞肽单药治疗，而46例(75%)未得到控制的患者改为相同剂量的帕瑞肽，但继续减少50%培维索孟剂量(平均61毫克/周)。在24周，或改药后的12周，尽管平均培维索孟剂量降至48毫克/周，且68%的患者停用培维索孟，但73.8%的患者IGF-I恢复正常，其中包括93%的单药治疗组的患者和67%的联合治疗组的患者。然而，高血糖率较高，在第12 - 24周平均空腹血糖显著升高(6.1 - 9.1 mmol/L;p<0.0001;平均糖化血红蛋白(HBA1c)(6.1% - 7.3%;p <0.0001)。新发病的糖尿病患者占36.1%，糖尿病患病率从基线时的32.8%增加到24周后68.9%。虽然只有25%的患者在基线时接受了抗糖尿病药物治疗，但24周后，69%的患者至少需要一种抗糖尿病药物治疗，最常见的是二甲双胍（metformin）和/或二肽基肽酶-4抑制剂（dipeptidyl peptidase 4 inhibitor）。值得注意的是,糖化血红蛋白（HbA1c）水平类似接受帕瑞肽单药治疗的和帕瑞肽与培维索孟联合治疗的患者在24和48周的的血红蛋白（HbA1c）水平,表明可能由于增加胰岛素敏感性，使用培维索孟可改善血糖，但不能改善抑制帕瑞肽诱发的高血糖驱动的胰岛素分泌。推荐谨慎选择患者进行这种组合治疗。PAPE数据的附加分析集中在治疗效益的预测因素上。改换组合治疗方案后，观察到GH和IGF-I均与生存质量的改善无关。生长抑素受体SST2而不是SST5的表达与IGF-I水平较低相关。单独分析13个组织标本发现，组织标本中，肿瘤体积减缩小≧25%的SST2表达较低，SST2/SST5比值表达较低。总结要点●对于需要联合治疗的患者来说，低剂量奥曲肽LAR或兰瑞肽加上每周培维索孟治疗是一种成本效益好的有效选择。●帕瑞肽联合培维索孟的组合，即使在培维索孟剂量始终较低的情况下，也可使生化控制率超过70%。然而，添加培维索孟并不能高比率地改善帕瑞肽诱发的高血糖。●应慎重选择接受帕瑞肽联合培维索孟结合治疗的患者。放射治疗更新内容在对从1990年到2017年接受单次分割伽玛刀立体定向放射外科(SRS)治疗患者的单中心回顾性研究中,中位随访63个月,102例患者中有58例(57%)在中位19个月达到生化控制,22例患者虽经辅助药物治疗仍有持续的活动性疾病。德国肢端肥大症登记处的一项更新中也发现了类似的比率，该登记处分析了分割放射治疗(FRT;n=233)和SRS (n = 119)这两种治疗随访长达45年的资料。达到疾病控制的中位时间，FRT为3.0年，SRS为2.1年，FRT的10年缓解率为48%，SRS的10年缓解率为52%。在SRS组中，29%的患者中位29.5个月出现垂体功能减退，而FRT组的促肾上腺皮质激素(ACTH)缺乏和促甲状腺激素(TSH)缺乏比SRS组的更为常见。值得注意的是，在所有报道放射治疗结果的研究中，这些患者只是那些接受肢端肥大症治疗的患者的一个子集，而且往往是那些对先前的手术和药物治疗反应较差的那部分患者。总结要点●对接受立体定向放射外科（SRS）治疗和分割放射治疗（FRT）治疗的患者进行的长期随访表明，约有一半患者达到并维持了生化控制。然而，高达三分之一的垂体功能正常的患者会出现垂体功能减退，这就证实了持续监测的必要性。