文献阅读：结肠鸡皮样粘膜研究
本文由宁波李惠利医院陆宏娜医师翻译
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【前言】
《结肠鸡皮样粘膜是Advanced结直肠腺瘤的独立预测因子》
首先，解释下这篇文献中Advanced pathology的定义是：
结肠腺瘤中具有> 25％的绒毛结构、重度异型增生或原位癌。
结直肠腺瘤周围的鸡皮样粘膜（CSM），在内镜下表现为一种浅黄色斑点状粘膜。但是，其临床意义尚不清楚。因此韩国有个研究旨在评估CSM的发生率和其临床特征，以及结直肠癌的发生与CSM之间的联系。他们对2009年6月至2011年12月在Asan Health Promotion Center接受内镜息肉切除治疗的733例结直肠腺瘤患者进行横向研究。对结直肠腺瘤的内镜下和病理表现，包括数量、大小、位置、异型性、形态和临床特征进行了分析。结果显示鸡皮样粘膜的发生率为30.7％（225/733），大多数与CSM相关的腺瘤位于远端结肠（93.3％）。组织学分析显示在粘膜固有层中含有脂质的巨噬细胞。多变量分析表明，CSM与腺瘤进展的病理学密切相关，包括绒毛状腺瘤和重度异型增生（P = 0.010），多发性腺瘤（即≥2个腺瘤；P = 0.009），以及隆起的形态（P = 0.036）。有无CSM，与息肉大小或临床特征无明显差异。因此，研究得出来的结论是：
CSM相关的腺瘤主要见于远端结肠，与腺瘤进展的病理学特征和多发性腺瘤有关。CSM可能是远端结直肠腺瘤癌变的潜在预测因子。
自结肠镜检查开始广泛应用于结直肠癌的筛查以来，已经报道了与结肠腺瘤相关的粘膜异常和分子改变。然而，内镜检查观察到的结肠粘膜异常的临床意义尚不清楚。在内镜下看到的结肠黏膜异常中，鸡皮肤粘膜(CSM)在1998年首次被发现，并被描述为围绕结直肠腺瘤的特定形态学改变。内镜检查显示，CSM是结肠黏膜浅黄色斑点样病变，在组织病理学上可见固有层中充满脂质的巨噬细胞。先前的发现可能提示CSM中存在结肠黄色瘤，但CSM表现出独特的特征，只发生在结肠肿瘤附近。
既往研究表明，CSM是由结肠肠上皮化生、腔内黏膜损伤所致的毒性因子或既往轻度损伤引起的。在儿童中，CSM与幼年息肉有关，而有幼年息肉不是癌前病变，Ki-67和p53的免疫染色没有增加。在儿童中，CSM阳性的幼年息肉一般大于CSM阴性的幼年息肉，可能是由于局部黏膜损伤而不是肿瘤前病变所致。然而，最近的一项研究表明，结直肠肿瘤合并CSM与致癌风险增加有关。与无CSM的结直肠腺瘤相比，成人有CSM的结直肠腺瘤中作为细胞增殖标志的Ki-67和COX-2的表达水平较高，而作为细胞凋亡标志的caspase-3的表达水平较低。此外，CSM在结肠癌患者中的出现率(64.3%)高于腺瘤患者(22.1%)。因此，尚不清楚CSM是否与癌变过程有关，或仅仅是创伤性的粘膜改变。
我们评估了合并有CSM患者的患病率和临床特征，以及CSM是否是结直肠腺瘤进展的有用预测因子。我们还评估了CSM的存在和结直肠腺瘤的其他危险因素之间的关系。
【结果】
1. 统计结果
纳入的733名患者的平均年龄为56.5岁±8.5岁；563名患者（76.8%)为男性。每个患者的平均腺瘤数量为2.6±2.0，大小平均为9毫米（4−30mm）。在内镜下切除的腺瘤中，90.5%为管状腺瘤(n=663)，4.9%为绒毛状腺瘤(n=36)，4.6%为重度异型增生(n=24)。（表2）
表2 ：鸡皮样粘膜相关的腺瘤的特征
*重度异型增生包括原位癌。LST，侧向发育型肿瘤。
2. 腺瘤周围伴有CSM的临床特点
733例患者中，225例(30.7%)结肠腺瘤周围有CSM。结直肠腺瘤相邻的CSM在腺瘤周围可见微小的黄色斑点(图1)。CSM在病理HE染色中显示固有层可见泡沫状巨噬细胞(图2)。伴CSM患者比不伴CSM患者年轻，年龄分别为54.9±8.7岁和57.1±8.3岁;P = 0.001)。然而，在体重指数、吸烟状况、饮酒、结直肠癌家族史、代谢综合征、总胆固醇、空腹血糖、甘油三酯和胰岛素水平方面没有显著差异。
▲图1.鸡皮样粘膜的内镜特征。(A)鸡皮样粘膜(CSM)的内镜特征，包括管状腺瘤相邻的小的黄色斑点。(B) CSM的内镜特征，包括结肠腺癌相邻的致密的黄色斑点。(C) CSM的内镜特征，包括早期结肠腺癌旁的黄色斑点。
▲图2.鸡皮样粘膜的组织学表现。（A）管状腺瘤及周围粘膜的组织学表现(H&E，×40)。(B)围绕管状腺瘤周围的鸡皮样粘膜(CSM)的组织学表现，包括位于固有层的泡沫样巨噬细胞（箭头）(H&E，×400)。（C） 结肠腺癌及周围粘膜的组织学表现(H&E，×40)。（D） 结肠腺癌周围CSM的组织学表现，包括位于固有层的密集存在的泡沫样巨噬细胞（箭头）(H&E，×400)。
3. 腺瘤的特征与CSM存在的关系
伴有CSM的腺瘤中重度异型增生和原位癌的患病率明显高于不伴CSM的腺瘤(7.1% vs.3.5%);P = 0.003)。进展的病理(如绒毛状腺瘤、重度异型增生或癌)与CSM的存在显著相关(15.1% vs.7.1%;P = 0.001)。CSM的存在与腺瘤的多样性有关。CSM组平均腺瘤数为2.9±2.3个，非CSM组平均腺瘤数为2.5±1.9个(P=0.017)。伴有CSM的患者多发腺瘤（每例≥2个腺瘤）的患病率也高于不伴CSM的患者（P = 0.004）。与csm相关的腺瘤多见于远端结肠(93.3%)和隆起型腺瘤(72.9%)。然而，腺瘤平均大小与CSM的存在无关(表2)。
4. 多变量分析腺瘤和CSM之间的关系
在单因素logistic回归中，与csm相关的腺瘤与年轻(OR,0.969;95%CI,0.951−0.988;P=0.001，多发性腺瘤(OR, 1.693;95%CI,1.186−2.418;P=0.004)，隆起型(OR,1.606;95%CI,1.138−2.267;P=0.007），进展的病理(如绒毛状腺瘤、重度异型增生或癌)(OR, 2.334;95%CI,1.419−3.840;P = 0.001)有关。
在多因素logistic回归中，与csm相关的腺瘤与年轻(OR, 0.960;95%CI,0.937−0.983;P=0.001，多发性腺瘤(OR, 1.692;95%CI,1.143−2.507;P =0.009)，隆起型(OR, 1.493;95%CI,1.027−2.170;P=0.036），进展的病理(OR 2.078;95%置CI,1.191−3.627;P = 0.010)有关。
5. 病理上脂质巨噬细胞浸润的分布
CSM是结直肠粘膜中大量含脂巨噬细胞的聚集物。虽然我们主要使用内窥镜图像来检测CSM，但我们检查了几个病例EMR后含脂巨噬细胞的分布。与管状腺瘤相比，腺癌或重度异型增生的CSM在固有层表现出更多的含脂巨噬细胞浸润(图2)。这些结果与CSM的宏观表现相当(图1)。
【讨论】
CSM经常围绕在远端结肠和直肠的息肉周围;然而，由于该领域的研究不足，其临床流行情况仍不清楚。我们的数据显示，30.7%的结直肠腺瘤或癌周围伴有CSM。进展的病理(如绒毛状腺瘤、异型增生和癌)和多发性腺瘤与CSM有关。与不伴有CSM患者相比，CSM患者远端和近端结肠同时性息肉的发生率也更高(50.6% vs. 35.2%， P<0.001)。同时性腺瘤是进展的腺瘤和癌发生发展的高危人群。在无症状老年患者中，远端息肉的存在有助于预测近端的进展的腺瘤，而对于伴有CSM的远端息肉患者则需要更仔细的检查。
我们之前的研究表明，西式饮食通过在小鼠模型中聚集巨噬细胞促进结肠癌的发生。结直肠癌的危险因素包括内脏肥胖、代谢综合征、>60岁、进展的病理和IBD。根据我们目前的研究，CSM的存在与肥胖、老年、代谢综合征或其他危险因素无关，可能是一个独立的内镜实体。
与管状腺瘤相比，腺癌或重度异型增生的CSM在固有层表现出更多的含脂巨噬细胞浸润(图2)。巨噬细胞在炎症反应中起关键作用，慢性炎症和肿瘤发生之间的联系已得到很好的证实。粘膜巨噬细胞的数量似乎与相对细菌负荷有关，它们在无菌小鼠的肠道内的数量减少。炎症微环境对癌症的发展至关重要，而肿瘤相关巨噬细胞(TAM)在此微环境中发挥促肿瘤功能。TAM通过释放生长因子、细胞因子、趋化因子和酶来促进各种癌症的生长、血管生成和转移。腺瘤周围的内镜特征与富含脂肪的巨噬细胞浸润相一致。尚不清楚巨噬细胞是否为TAM，因为CSM巨噬细胞存在于肿瘤周围的正常粘膜;然而，TAM存在在肿瘤间质中。因此，我们推测含脂巨噬细胞向肿瘤移动并浸润肿瘤周围区域。这种现象可能表达了炎症活动的程度和肿瘤的癌变进展。在我们的研究中，大多数CSM腺瘤位于乙状结肠或直肠。远端结肠和直肠可能由于保留粪便、细菌和巨噬细胞而有更多的机会发生肠道炎症。最近的一项研究报道，大量巨噬细胞位于脾脏作为髓外部位。尽管巨噬细胞广泛分布，这些发现也支持了为什么CSM多见于远端结肠。
既往资料表明，腺癌和伴有CSM的结直肠腺瘤的Ki-67和COX-2蛋白表达水平相似;survivin和caspase-3是细胞凋亡的关键调节因子,在伴有CSM结直肠腺瘤被抑制.尽管这些对于结直肠癌的发生与细胞凋亡有关的发现具有重要意义,但研究样本量小,伴有CSM的患者缺乏临床特点。成人结直肠腺瘤周围存在CSM是否是结肠癌变的危险因素还不清楚。虽然CSM阳性的息肉大于CSM阴性的息肉，但在儿童中的幼年息肉周围的CSM被认为是局部粘膜损伤的结果，并不是异型增生的前兆。然而，这一发现是有争议的，因为幼年息肉是错构瘤性的，并没有进行随访监测。
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