脑出血患者急性高血压反应的病理生理及治疗
钟兰兰 王占稳 翻译 赵双平 校对
摘要
急性高血压反应是脑出血发生后常见的全身性反应，由于其发病率高，且与血肿扩大和死亡率增加相关，因而具有独特的地位。据推测，较高的全身血压容易通过将压力传递到受损的小动脉而致持续的实质内出血，并可能与止血和炎症途径相互作用。因此，强化降低收缩压作为一种减少血肿扩大和降低随后的死亡和残疾的策略在几项临床试验中被评估。这些试验表明，与轻度或标准血压降低相比，剧烈降低收缩压带来的益处很小(急性脑出血第二次强化降压试验和一氧化氮在卒中试验中的疗效)，或者没有益处(急性脑出血降压治疗第二次试验)。这种差异可以用试验之间收缩压降低强度的变化来解释。目前的证据可能最支持收缩压≥180mmHg的治疗阈值，目标是在症状出现后6小时内将收缩压降至130-150mmHg。
关键词：高血压反应，脑出血，收缩压，随机临床试验，血肿扩大
脑出血包括脑实质内的血肿，通常起源于位于基底节、丘脑、脑叶、脑桥和小脑的小动脉分支点。血肿在最初几小时内逐渐扩大，这可能是由于原发部位持续出血，也可能是由于邻近微血管的机械创伤引起的额外破裂点的出血。脑出血急性期脑实质内静脉造影剂的积聚(受损小动脉的造影剂渗漏)可能替代持续的脑实质出血。造影剂外渗的模式可能由血肿内和周围的单个病灶、多个病灶或弥散模式组成。血肿在达到一定大小后会稳定下来(扩张终止)，大小因人而异。止血是通过局部激活止血途径和机械填塞开始的。血肿稳定的过程是时间依赖性的，且在最初的24小时内发生。几项报道研究了血肿扩大和稳定的时间过程。在急性出血性卒中(FAST)试验和Cincinnati研究中，在一项使用安慰剂组因子7的汇总分析中，218名脑出血患者中有73%在症状出现后3小时内出现血肿扩大。在一项招募了98名症状出现后3小时内出现脑出血患者的研究中，基线评估后，28%的患者在第一小时内观察到血肿增长≥33%，37%的患者在第20小时内观察到33%。Kazui等人证实，血肿扩大的最高发生率出现在症状出现后的前3小时内，36%的患者出现血肿扩大，而在204例自发性脑出血患者中，3至6小时内为16%，6至12小时内为15%。
急性高血压反应是脑出血发生时常见的全身反应。虽然急性高血压反应在慢性高血压患者中可能更频繁发生且更严重，该反应特别是出现在症状出现的前24小时内高于正常和发病前值的短暂性升高。急性高血压反应是脑出血患者在几天内血压自发降低的短暂性反应。这种现象的可逆脑出血的存在有特定的病因，例如参与血压调节的大脑区域受损，包括脑岛、扣带回皮质、杏仁核、前额叶区域，或者脑出血和颅内压升高(ICP)导致的脑干受压。
自主神经失调是交感神经活性增加和压力感受器反射减少的综合结果，是急性高血压反应的重要因素。压力感受器敏感性降低表现为显著的血压变异性。压力感受器反射受损已在脑室内出血患者和涉及岛叶皮质的患者中发现。岛叶皮质和连接杏仁核和扣带回的回路的直接压迫和损伤或由于变形引起的延髓头端腹外侧交感神经兴奋性神经元的激活可能参与其中。这种现象的短暂出现表明，在大脑脆弱区域受到初次损伤后的几天内，可能会出现功能适应。大脑血管紧张素II和一氧化氮与抑制交感神经活动有关，因此脑出血患者的血压控制可能会发生改变。在实验性脑出血模型中，血清去甲肾上腺素在脑血肿形成后6小时升高，并在24小时达到峰值。患有严重神经功能障碍的脑出血患者的血清醛固酮、肾上腺素和去甲肾上腺素升高，在住院第3天至第7天逐渐恢复到正常值。尿儿茶酚胺、去甲-3-0-甲基肾上腺素和3-甲氧基肾上腺素显著升高，在症状出现后第3天至第10天检测到最大尿儿茶酚胺代谢物水平。然而，脑出血患者血清去甲肾上腺素水平升高与收缩压升高之间的关系并不密切。
急性高血压反应在脑出血患者中获得了独特的地位，这是由于非常高的患病率(在几乎75%的患者中可见)，以及与血肿扩大和死亡率增加有关。血肿时全身血压升高与血肿扩大率增加有关。据推测，较高的全身血压通过将较高的压力传递到受损的小动脉而致持续的脑实质内出血。急性高血压反应可能增加血管紧张II介导的氧化应激和脑出血区域脑血管中基质金属蛋白酶的激活，导致出血增加。
急性高血压反应与脑出血病理生理过程的相互作用
在胶原蛋白酶诱导的大鼠脑出血模型中，评估了肾血管性高血压大鼠和血压正常大鼠的全身血压反应模式。在诱导脑出血后，血压正常和高血压大鼠均表现出全身血压升高。然而，高血压大鼠的升高幅度更大(发生后30分钟平均动脉压为139mmHg：90mmHg)。高血压大鼠的血肿体积(用分光光度法在24小时点定量)增加了60%，高血压大鼠也表现出明显的急性血压升高。血压升高与血肿体积增加、脑肿胀和血肿周围细胞凋亡有关。三周后，脑损伤参数的增加与更严重的神经功能障碍(通过改良肢体放置试验评估)相关。全身血压升高和止血系统之间可能存在额外的相互作用。使用口服抗凝药物和抗血小板药物的患者，血肿扩大率较高，并在症状出现后持续较长时间，这支持了止血因子在实现血肿稳定方面的作用。此外，施用止血因子如静脉注射重组因子VII可降低血肿扩大率。
高血压状态下，全身和组织(心脏、主动脉、肺和肾)肾素血管紧张素系统活性增加。肾素血管紧张素系统调节血管紧张素II，这是一种有效的血管收缩剂，可增加血压和脑血流量。最近有研究表明，血管紧张素II可增强血栓前活性并促进体内血栓形成。血肿周围区域的继发性病理过程如水肿、凋亡和坏死以及炎性细胞可能受到急性高血压反应的影响。损伤可分三步开始:(1)神经元和神经胶质的机械破坏；(2)机械变形导致少血、神经递质释放、线粒体功能障碍和膜去极化。(根据线粒体功能障碍的严重程度，暂时代谢抑制(冬眠期)至细胞肿胀和坏死)；以及(3)由凝血和血红蛋白分解产物，特别是凝血酶引发的二级级联反应，在损伤后4小时激活小胶质细胞。有一种炎症反应，其特征是外周中性粒细胞和巨噬细胞的浸润以及脑内小胶质细胞和星形胶质细胞的激活。脑出血后，血液来源的炎性单核细胞构成主要的血液来源的炎性细胞，在三天达到高峰，并持续长达七天。随后，这些细胞产生促炎细胞因子，如组织坏死因子。肾素、醛固酮和血管紧张素II的循环水平在高血压早期升高。血管紧张素I受体位于血脑屏障的神经元、小胶质细胞和星形胶质细胞以及血管内皮细胞中，并调节局部炎症。可能在调节脑出血的炎症反应中起作用。有一些证据表明，全身性血压升高可能导致穹窿下区去甲肾上腺素浓度的二次升高。作用于β肾上腺素受体的去甲肾上腺素诱导大鼠皮质白细胞介素-1β的表达，而β2肾上腺素受体激动剂具有抗炎作用并减少大脑中的细胞凋亡。在缺血性中风模型中，β肾上腺素受体拮抗剂(选择性β肾上腺素受体1拮抗剂)提供神经保护作用。
急性高血压反应的定义
急性高血压反应定义为收缩压≥140mmHg符合2003年世界卫生组织/国际高血压学会的声明。然而，在收缩压较高时，急性高血压反应与血肿扩大和死亡率之间的关系是明显的。在一项研究中，脑出血且初始收缩压> 196mmHg组的死亡率为44%，而初始收缩压> 196mmHg组的死亡率为18%。在另一项研究中，有或无血肿扩大的患者出现收缩压≥200mmHg分别有46%和26%。在多变量分析中，入院时收缩压≥200mmHg独立倾向于增大的受试者。急性脑出血强化降压试验(INTERACT)报告了在该研究招募的404名患者中，初始收缩压≥181mmHg有47%的患者。在初始收缩压≥181mmHg的脑出血患者中，早期强化降压导致血肿扩大最显著的减少。因此，无论是从临床相关性还是用作治疗阈值来说，180mmHg或更高的收缩压值可能是急性高血压反应的更好定义。收缩压优先用于定义急性高血压反应，因为目前的证据支持收缩压和血肿扩张之间的联系，而与舒张压没有任何明确的关系。收缩压更敏感地代表了脑出血患者全身血压值的变异性和变化。
急性高血压反应试验治疗
急性高血压反应的治疗被认为是减少脑出血患者血肿扩大以及死亡和残疾的一种潜在策略。随着越来越多的证据表明急性高血压反应与观察研究中的血肿扩大，以及实验和临床研究中无与血压降低相关的局灶性缺血或神经功能退化(见表1)的关联，该策略获得了更多的支持。
试点研究
试点研究提供了关于脑出血患者强化或积极降低收缩压的安全性的数据，以及支持用这种策略减少血肿扩大的初步数据。
急性脑出血强化降压试验(INTERACT)随机选择了发病6小时内诊断为急性脑出血且收缩压升高（150-220mmHg）的患者实施早期强化降压(目标收缩压140mmHg；n=203）或基于标准指南的血压管理(目标收缩压180mmHg；n=201)。随机化后1小时，强化组的平均收缩压为153mmHg，指南组为167mmHg(差异为13.3毫汞柱)；从随机化后1小时到24小时，强化组和指南组分别为146mmHg和157mmHg(相差10.8mmHg)。24小时时，指南组的平均比例血肿增长为36.3%，强化组为13.7%(P =0.04)。血肿增长的相对风险降低36%，绝对风险降低8%(定义为距基线值≥33%或≥12.5立方厘米(cc)）与指南组相比，在强化组中观察到。两组之间的不良事件发生率没有差异。对296名患者进行了更详细的分析，这些患者接受了所有3次针对血肿的计算机断层扫描。在指南组中，24时血肿体积的调整后平均绝对增加量为2.40 cc，而强化组分别为-0.74cc(总体差异为2.80 cc)。在INTERACT I中，头24小时内达到的治疗收缩压水平与血肿体积的绝对或比例血肿扩张之间存在显著关联。三分之一达到治疗最低收缩压水平的参与者血肿扩张率的最低(中位数:135mmHg)。
急性脑出血的抗高血压治疗(ATACH)研究招募了60名收缩压升高至少170mmHg的脑出血患者，这些患者在症状出现后6小时内出现，并静脉注射尼卡地平，以将收缩压降低至目标值:(1)第一组患者的收缩压为170 ~ 200mmHg；(2)第二组140 ~ 170mmHg；第三组为110-140mmHg。根据预先规定的阈值，神经系统退化和严重不良事件的发生率低于预期。在二级分析中，收缩压降低的幅度（而不仅仅是开始针对指定的治疗目标）与三个月时较低的血肿扩大率和死亡及残疾率相关。招募2h后，与收缩压降低> 54mmHg的患者与≤54mmHg相比，血肿扩大率为21%对31%，三个月不良预后率为35%对48%。使用24小时曲线下中位面积(AUC)(计算为24小时内每小时收缩压测量值与基线收缩压之间的面积)来提供全面的收缩压分布图，也提示收缩压降低频率越大获益越大，血肿扩大率为32%对17%，三个月预后不良率为46%对38%(所有患者P > .05)。
在脑出血急性降低动脉压试验(ICH ADAPT)中，83名脑出血患者在症状出现后24小时内收缩压> 150mmHg，接受了针对收缩压< 150mmHg(n =39)或< 180mmHg(n =36)的静脉抗高血压治疗方案。随机分组后2小时,在< 150mmHg的目标组中平均收缩压显著降低(140±19对162±12mmHg),尽管基线收缩压相似。< 150mmHg目标组患者血肿周围相对脑血流量(0.86±0.12)与< 180mmHg组(0.89±0.09)无统计学意义。两组的血压变化幅度与血肿周围相对脑血流量之间没有关系。
第三阶段研究
INTERACT 2
InterAct 2随机选择2839名脑出血患者，在症状出现后6小时内测量收缩压为≥150和≤220 mmHg分成两组：1小时内目标收缩压<140 mmHg的强化治疗，或使用标准化的、使用现有静脉药物降压方案的标准(指南推荐)治疗，目标收缩压<180 mmHg。这些药物包括α-肾上腺素能拮抗剂(乌拉地尔(n=645))、钙通道阻滞剂(尼卡地平或尼莫地平(n=349))、α-和β受体阻滞剂(拉贝洛尔(n=285)和硝酸甘油(n=268))、利尿剂(速尿(n=268)、硝普钠(n=197)、肼苯哒嗪(n=132))和其他药物(n=132）。从症状开始到开始治疗的中位时间，随机分为强化治疗组和标准治疗组，分别为4.0h和4.5h。强化降压组1h平均收缩压为150 mmHg(462例患者(33.4%)达到<140 mmHg的目标收缩压)，而标准治疗组为164 mmHg(相差14 mmHg)。2794名参与者被确定为后随机化(见图1)，死亡率或主要致残率由改良朗金评分(MRS)(3至6分)定义。在随机接受强化治疗的1382名患者中，死亡或严重残疾患者的比例为719名(52%)，而在随机接受标准治疗的1412名患者中，死亡或严重残疾患者的比例为785名(55.6%)(优势比[OR]，强化治疗的优势比[OR]为0.87；95%可信区间[CI]，0.75~1.01；P=0.06)。将改良Rankin量表评分作为序数进行分析时，随机接受强化降压治疗的患者改良Rankin量表评分明显降低(普通OR为0.87；95%CI为0.77~1.00；P=0.04)。随机分为两组的受试者中，非致命性严重不良事件的发生率分别为23%和24%。为敏感起见，在调整了随机化分层和预后基线变量(年龄、地区、国立卫生研究院卒中评分、从颅内出血开始到随机化的时间、血肿的体积和位置以及有无脑室内出血)后，对InterAct 2中的主要结果进行了分析。调整后的OR为0.87，95%CI为0.75~1.04，P=0.122，这是随机化对强化降压效果的显著性降低，提示某些协变量的混杂作用。未调整有序回归分析的OR(95%CI)为0.87(0.77~1.00)，P=0.044；调整协变量后，OR(95%CI)降至0.89(0.78~1.02)，P=0.11。
在随访分析中，分析随机化后三个时间段(15-60分钟、1-24小时和2-7天)的收缩压降低(基线减去已达到的收缩压的平均值)与90天后不良结局(死亡或重大残疾)的相关性。与15~60min(<10 mmHg)的最小减少相比，中度(10~20 mmHg)和较大(≥20mmHg)减少的OR值分别为0.80和0.65(P<0.01)。在1~24小时(P<0.01)和2~7天(P=0.02)的收缩压降低方面也观察到了类似的相关性。高血压患者脑出血中，他们在第一小时内收缩压下降幅度最大(≥20 mmHg)，并维持7天，其恢复最佳。根据基线收缩压将患者进一步分层为两组：<180 mmHg和≥180 mmHg。在这三个时期中的任何一个时间段，基线收缩压水平高于或低于180 mmHg的患者之间，收缩压降低与不良结局之间的相关性没有显著差异。
在另一项随访分析中，在基线收缩压<160、160-169、170-179、180-189和≥190 mmHg的5个亚组中，强化降压在90天的改良Rankin分级中产生了类似的益处。随机化后1、6、12、18和24小时血压的平均值，以及这5个测量值的平均值与残疾相关。对达标血压的分析显示，达标收缩压高于130 mmHg，残疾风险呈线性增加，而达标收缩压低于130 mmHg，残疾风险也略有增加。与达到的130 mmHg的收缩压相比，不良结局的调整OR为140 mmHg时为1.21,150 mmHg时为1.42,160 mmHg时为1.57,170 mmHg时为2.19,180 mmHg时为3.04。然而，收缩压达到130mmHg的患者与达到平均收缩压的患者相比随机前收缩压更低。与达到的130mmHg的收缩压相比，120mmHg的死亡或严重残疾的风险略有增加。
ATACH 2
ATACH-2试验随机选择1000例幕上脑出血患者，在发病4.5h内收缩压>180 mmHg。治疗目标是在随机后24小时内将标准治疗组和强化治疗组的每小时最低收缩压分别降低并维持在140~179 mmHg和110~139 mmHg。随机分组后，静脉输注尼卡地平为一线降压药。如果收缩压高于目标，尽管输注了最大剂量的尼卡地平30min，仍可使用预先指定的第二种药物，静脉注射拉贝洛尔、地尔硫卓或乌拉地平。由于无效，在预先指定的中期分析后停止入选。强化治疗组和标准治疗组症状出现到随机的平均间隔分别为182.2(57.2)分钟和184.7(56.7)分钟。强化组平均基线收缩压为2 0 0±2 7.1 mmHg，标准治疗组为201.1±2 6.9 mmHg。强化治疗组前2h平均最低收缩压为128.9(±16)mmHg，标准治疗组为141.1(±14.8)mmHg。61例(12.2%)和4例(0.8%)首次治疗失败(定义为强化组和标准组在随机分组后2小时内分别无法达到<140 mmHg和<180 mmHg的目标收缩压)。强化治疗失败78例(15.6%)，标准治疗失败7例(1.4%)，二次治疗失败(定义为随机分组后2-24小时内每小时最低收缩压持续高于目标范围上限2小时)。
确定了961名受试者3个月时死亡或残疾患者的比例(改良Rankin量表评分为4~6分)。强化治疗组和标准治疗组分别有186例(38.7%)和181例(37.7%)患者死亡或致残。在对缺失数据进行多重填补的初步分析中，调整了年龄、初始格拉斯哥昏迷分级和有无脑室内出血后，相对危险度(RR)为1.04(95% CI：0.85，1.27)。3个月后改良Rankin量表评分顺序分布组间比较差异无统计学意义(普通OR 1.07，P=0.56)。随机化后24小时(与基线扫描相比)，在随机接受强化治疗和标准治疗的患者中，血肿体积扩大≥33%的受试者比例分别为18.9%和24.4%(调整后RR 0.78，95%可信区间0.58-1.03)。
72h内与治疗相关的严重不良事件比例较低(强化治疗组和标准治疗组分别为1.6%和1.2%)。然而，强化治疗组在随机化后3个月内发生任何严重不良事件的患者比例较高(25.6% ：20%；调整后RR：1.30；95%CI：1.00，1.69)。强化治疗组随机化后7d内肾脏不良事件发生率显著高于标准治疗组(9.0% ：4.0%，P=0.002)。
限制脑出血增长的斑点征象评分(SCORE-IT)是嵌套在ATACH-2试验中的一项前瞻性观察研究，该试验包括133名在发病后8小时内进行CT血管造影的患者。在53例有斑点征(血肿内有一个或多个对比剂外渗病灶)的患者中，分别有23%和32%的患者被随机分成强化和标准治疗组伴随血肿扩大。在调整潜在混杂因素后，强化治疗与血肿扩大(RR 0.83，95%CI 0.27~2.51，P=0.74)或死亡或残疾(RR 1.24，95%CI 0.53~2.91，P=0.62)无明显关系。
一氧化氮在卒中试验中的疗效
在一氧化氮对脑卒中(ENOS)疗效试验中，将4011例收缩压在140~220 mmHg的缺血性或出血性脑卒中患者随机分为两组，分别在发病48h内给予硝酸甘油透皮贴剂治疗7d或不给予硝酸甘油透皮贴剂治疗7d。调整分层和最小化变量后，硝酸甘油组(1993例评估)和非硝酸甘油组(2002例评估)的改良Rankin评分分布无差异(共同OR 1.01，95%CI 0.91~1.13)。共有629名脑出血、平均基线血压为172.1/93.4mmHg的受试者参加试验；其中310名受试者被随机分配接受硝酸甘油治疗，319名受试者不接受硝酸甘油治疗。接受硝酸甘油治疗的患者血压显著降低7.5/4.2 mmHg(分别为P=0.02/0.05)；在第90天，在硝酸甘油和无硝酸甘油两组中改良Rankin分级的中位数为3(四分位数范围为2)，按年龄、性别、病前改良Rankin评分、既往卒中史、糖尿病史、全前循环综合征、收缩压、进食状况、随机化时间、卒中前降压药物是否继续或停药等因素进行有序Logistic回归分析。在调整后的分析中没有不同(共同OR，1.04；95%置信区间。区间，0.78-1.38；P.0.81，调整后的共同OR为1.04(95%可信区间为0.78~1.38；P=0.81)。调整基线值后，181例在一周内重复进行脑成像的患者中，硝酸甘油治疗与较小的血肿体积相关(平均差值为-4.3cm^3；P=0.06)。在第90天，硝酸甘油与改良的Rankin量表评估的功能结果改善相关，经调整上述因素的有序Logistic回归分析，629例患者中有61例在症状出现后6h内随机分组(调整后的共同OR 0.19，95%CI 0.06-0.59，P=0.004)。
INTERACT 2与ATACH 2的比较
INTERACT II中应用的强化降压效果较小(对严重致残率或死亡率的绝对益处为3.6%)，而对血肿扩张没有影响。强化降压组的降压治疗在很大一部分患者中没有达到低于140 mmHg的目标收缩压值。ATACH-2试验旨在确定在症状出现后比以前试验评估的更早的时间窗内快速降低患者收缩压的效果。这项试验是基于血肿扩大和随后的死亡或残疾可以通过非常早和更积极地降低高危人群(≥170到≥200 mmHg)的收缩压而减少的证据。ATACH-2中的所有患者都在症状出现后4.5小时内随机接受治疗，而在INTERACT-2中，估计有41%的患者在症状出现后4小时内随机接受治疗。ATACH-2试验中的所有患者以初始收缩压≥180mmHg被随机分组，而INTERACT-2中2839例患者只有48%。ATACH-2强化治疗组和标准治疗组在随机分组后前2小时的平均最低收缩压分别为128.9 mmHg和141.1 mmHg。在INTERACT -2中，强化治疗组和标准治疗组的前1h平均收缩压分别为150 mmHg和164mmHg(见图2)。ATACH 2试验设计假设，更快、更强化的收缩压降低和排除不需要静脉注射抗IV高血压药的患者，会增加证明更大幅度的治疗益处的可能性，但结果并不证实这一假设。
将结果纳入临床实践
与急性高血压反应的处理有关的问题有三个：治疗阈值，在什么血压水平开始降压治疗；时间窗口，在症状出现后多长时间开始降压治疗；以及治疗目标，降压治疗要达到的目标血压是什么。
INTERACT 2包括收缩压测量≥150 Hg的患者。在2839名受试者中，只有1873名(66%)需要任何静脉降压药物；分别有10%和57%的随机接受强化或标准收缩压降低的受试者不需要任何静脉降压药物。ATACH 2包括收缩压>180 mmHg的患者，总共有4/500和1/500的患者在强化治疗组和标准治疗组中随机分配，不需要任何静脉降压药物。因此，使用180mmHg或更高的收缩压治疗阈值将确保纳入需要药物降低收缩压且较不容易自发降低收缩压的患者。
治疗目标是INTERACT 2和ATACH2的主要研究重点之一。随机分组后1h，强化降压组(462例患者(33.4%)达到<140 mmHg的目标收缩压)，基线平均收缩压为150 mmHg。因此，在INTERACT 2中，强化治疗组的收缩压曲线反映的是更接近140 mmHg的收缩压值，而不是更低的收缩压值。INTERACT 2的一项后期分析还表明，在随机化后24小时内选定时间点的平均收缩压为130 mmHg的患者在3个月内死亡和残疾的几率最低。根据INTERACT 2的结果，美国卒中协会的指南指出：“入院收缩压在150~220 mmHg之间的脑出血患者中，急性将收缩压降至140 mmHg是安全的，并可能改善功能结果”。ATACH2试验结果提示，与标准治疗(前2小时平均收缩压平均最小收缩压141.1(±14.8)mmHg)相比，强化降压(128.9(±16)mmHg)并未显示出任何增加的临床益处，并与较高的肾脏相关不良事件发生率相关。因此，收缩压在130-150 mmHg之间的治疗目标可能得到了现有证据的最好支持，并且与美国中风协会的指导方针相对一致。
治疗急性高血压反应的时间窗很短，可以减少血肿扩大，血肿扩张发生在症状出现后的最初几个小时内。快速试验的分析表明，在症状出现后4小时内开始使用重组激活因子VII(RfVIIa)治疗可以降低血肿扩大率。当分析仅限于在症状出现后2.5小时内开始治疗的患者时，这种益处更大。与安慰剂组相比，如果在症状出现后2.5小时内开始治疗，血肿生长减少的幅度为7.3ml，如果在症状出现后4小时内开始治疗，则血肿生长减少幅度为3.8ml，而如果在症状出现后4小时内开始治疗，则血肿生长减少的幅度为3.8ml，如果在症状出现后2.5h内开始治疗，则血肿生长减少的幅度为3.8ml。在ATACH-2中，试验最初在症状出现后3h内招募患者，但根据新的数据，招募窗口延长至4.5h，表明在症状出现后0~3h和在症状出现后3~4.5h之间出现血肿扩大的患者同样普遍。ATACH-1的数据也支持血肿扩大，即使在症状出现后4.5小时内收缩压降低，患者的死亡率或致残率也较低。虽然在INTERACT 2的亚组分析中没有观察到这一点，但在症状出现后3至6小时内接受治疗的患者中，强化降低收缩压水平的益处可能随时间而减少。在ENOS中，发病48h内随机分组的脑出血患者调整后的OR为1.04，仅分析发病6h内的脑出血患者调整后的OR为0.19。因此，现有证据支持前6小时的治疗窗口以达到治疗效果。
应该注意的是，INTERACT 2和ATACH 2都没有包括足够数量的大量脑出血、颅内压升高和脑灌注压受损的患者。因此，在这类患者中引发全身性或局部性脑低灌注并剧烈降低收缩压的可能性可能仍是一个令人担忧的问题。
急性高血压反应治疗在脑出血患者多方面治疗中的应用
重要的是要认识到，急性高血压反应的治疗是多种医学干预方法之一，影响脑出血患者预后的因素。急性高血压反应的治疗随后被纳入与18个护理方面相关的26个质量指标中的1个，以量化医疗护理的适当性。之所以选择这些项目，是因为它的普遍率高，而且在专业组织的指南中也很强调。脑出血的具体护理强度质量指标包括急诊到达后24小时内因血压升高(收缩压≥180mmHg)而接受静脉降压药物治疗作为质量参数。如果在两次连续测量(收缩压≥180 mmHg)的第二次2.5h内达到收缩压目标或不适用，则性能得分为1，如果收缩压目标范围未达到，则得分为0。质量指标建议在治疗开始后24小时(症状出现后24-27小时)进行适当的收缩压控制，以在血肿大部分扩大的时间内提供足够的收缩压控制。过早终止降压治疗可能会导致收缩压控制不良，继而容易出现迟发性血肿扩大。
总结
虽然急性高血压反应是一种常见的现象，但目前的试验表明，在积极降低脑出血患者的全身血压方面，治疗效果很小，甚至没有任何益处。总的来说，有急性高血压反应的患者应该使用静脉降压药物来降低血压，这一点已经达成共识。在这一点上，对于血压治疗的治疗门槛和目标都缺乏共识。在病情较严重(格拉斯哥昏迷评分5至12)的患者中，强化降压效果可能需要进一步评估。ATACH-2和INTERACT 2对此类患者的代表性有限，由于格拉斯哥昏迷评分较高和实质内出血较少的患者比例较高，死亡率或致残率较低(不考虑干预)。对于血肿扩大率较高的患者，如CT血管造影显示血肿内有造影剂渗出的患者，其疗效可能更高。虽然强化治疗和标准治疗患者的血肿扩大率在IT评分上没有显著差异，但分析中的患者数量很少。降低收缩压的治疗目标可能因个体脑血流动力学的不同而不同，最佳的疗效可能需要个体化的治疗目标。虽然目前还不可能在床边实时确定局部脑血流量和局部ICP测量，但未来的技术进步可能会使个体化治疗成为可能。另一种考虑是，作为唯一的干预措施，强化降压可能不足以降低死亡率或致残率，必须与另一种干预措施(如手术清除或抽吸脑实质内血肿或脑室内溶栓和脑脊液引流)一起评估。
中南大学湘雅医院
重症医学科