不被重视的睾丸微小结石症

睾丸微小结石症通常由放射及超声检查偶然发现并得以诊断。超声检查有典型的特征：多发的大小在1-3mm的高回声光点，很容易与睾丸组织区分。首例报告发表于1970年，显示为一个健康4岁男孩的X线平片；在1982年即出现睾丸播散微钙化症与睾丸癌相关的报道。Doherty等在1987年描述睾丸微小结石症的超声表现，随后报道了睾丸微小结石症与睾丸癌关联性。还有报道显示睾丸微小结石症与Klinefelter症、男性假两性畸形、睾丸扭转及精索静脉曲张有关。在2010年依据美国预防服务机构(USPreventive ServicesTaskForce)的建议，睾丸微小结石症是睾丸癌的高风险因素，应该受到高度关注。
睾丸微小结石症作为TDS的特征逐渐得到认同，且很少有证据支持这样的论断：在十月怀胎期间一系列男性生殖问题导致了睾丸衰竭。同样的是，睾丸微小结石症已经确认与TDS系列特征相关，如隐睾、生育力低下、睾丸萎缩和性腺发育不良。所有这些特征都也是TGCT的风险因素，尽管TGCT也能发生在无TDS情况下。除与TGCT相关外，睾丸微小结石症还与ITGCNU相关，后者是大家所说的睾丸原位癌和睾丸间质细胞癌(Box1)。尽管各地有多种研究报道，但是关于睾丸微小结石症与TGCT或ITGCNU之间的关联强度仍旧很难确定。难度主要在于超声技术(导致睾丸微小结石症的变化精度)、常规睾丸活检的标本随机性及缺乏适宜的实验室研究模型。同样的是，睾丸微小结石症的流行程度评价很宽泛，荟萃分析技术显示：睾丸微小结石症使具有TDS特征的患者增加了接近10倍患TGCT或ITGCMU的风险。
由于泌尿科专家们也缺乏确切的证据支持，在过去的20年里有关睾丸微小结石症的评估、管理及随访被广泛开展。然而，即使同一个国家的研究，其结论也不一致，尤其是在北美和欧洲。特别值得提出的是来自于北欧的研究。
各种关于翻译的和临床研究的证据显示了睾丸微小结石症在家族癌症遗传、临床管理及诊疗决策中的重要性。在这篇综述中，我们决定讨论有关临床方面的进展，特别是临床诊治方面的重要变化。我们也回顾分析了三组主要的睾丸微小结石症临床研究：三组研究的对象分别是无症状的且表现为健康的患者，并发TDS特征的患者及已经患TGCT 的肿瘤患者。最后一组患者的对侧睾丸异时性肿瘤预防及后续治疗得到强调。最后，我们提供了推荐方案，本方案整合了获得最好结局的可靠证据观点，同时减少了不必要的干预及定期随访。
发生率
TGCT是与睾丸微小结石症相关的重要结局，TGCT流行病学了解对于认识疾病的差异性有重要作用。TGCT在各个国家的分发病率差异很大，最高的是在北欧一些国家，如丹麦和挪威，达到8-10/100,000。相反在亚洲和非洲，包括日本和新加坡发达国家，发病率低至2/100,000以下。在北美白人发病率较高达到5.6/100,000，西班牙人为1.6/100,000，黑人为1.0/100,000。睾丸微小结石症最青睐古欧洲人的流行状况，仍不能得到解释[10]。尽管TGCT是青年人最常见的肿瘤，但是从纯粹词语及生命威胁程度看该病并不常出现，即使在丹麦也仅是1%。
尽管睾丸微小结石症在各地报道的流行状况差别很大，但是整体趋势是随年代而增加的。缺乏针对睾丸微小结石症的确切定义，造成了研究的复杂化，影响了流行病学评估，甚至在同一人群的研究结论也不一致。来自北美及欧洲的针对健康青少年的研究显示，其流行程度从1.5%到5.6%不等。好奇的是，一样的研究在非洲美籍社团高达14%，且有较低的睾丸癌风险。一样的是，在生育力低下的人群其流行状况也从0.8%到20.0%不等。除了这种特殊性之外，不是所有的调查都一律按照建议的次级分类来报告超声结果诊断睾丸微小结石症的，建议诊断典型的睾丸微小结石症要求在单侧或双侧睾丸的每个视野存在5个以上的高回升亮点，诊断局限性睾丸微小结石症要求1个以上高回声亮点(这对于典型的睾丸微小结石症诊断是不够的)。事实上，很多研究仅包括典型的睾丸微小结石症患者，即便是这样的研究也在受到挑战；大规模的研究显示TGCT风险在典型的与局限的睾丸微小结石症患者之间存在差异。虽然一些专家推荐针对典型的睾丸微小结石症实施按照回升亮点数目进行次级分类，但是研究显示这种分类对于预测TGCT的风险没能提供任何有价值的帮助。鉴于需要确切定义睾丸微小结石症，Casteren等在2009年推荐：超声显示睾丸实质内，存在直径≤3mm高回升亮点，不管数目多少，即可诊断睾丸微小结石症。为确保能与历史资料比对，研究报告应该持续清晰显示一下信息：是典型的还是局限的，是单侧的还是双侧的，是单侧肿瘤还是对侧肿瘤，另外使用的超声扫描技术应该清楚详尽的描述。
另外几个因素对于该病的流行病学研究也得注意，包括医院工作偏见和使用高频换能器超声技术，后者能够提高对睾丸微小结石症的识别率。幸运的是，睾丸微小结石症和TGCT之间的关联性可能比实际的流行状况要差很多。针对确定睾丸微小结石症和TGCT或ITGCNU之间关系的33项研究荟萃分析显示，睾丸微小结石症存在使TGCT或ITGCMU的患并风险增加将近10倍。这种增加的风险表现在睾丸微小结石症患者有睾丸发育不良特征或曾有TGCT病史。
基因与环境
多项研究显示睾丸微小结石症与家族性TGCT有很强的相关性。与健康对照组比较，TGCT患者及其男性亲属均显示有较高的患睾丸微小结石症风险。另外，睾丸微小结石症在某些TGCT患者家族中具有聚集性，且存在向其他亲属群体扩展现象。荟萃分析显示，睾丸微小结石症与TGCT之间存在家族性关联，且两者之间存在共同的致病因素。然而，这些研究还不能确认睾丸微小结石症就是TGCT的唯一癌前改变；事实上，阴囊生殖细胞瘤存在睾丸微小结石症也已经得到公认。
有一些研究探索了环境对睾丸微小结石症及TGCT病因学关联性，结果显示之间并不存在显著的联系。亲属个体（例如父亲和儿子）之间的一致性观察显示不支持环境因素是睾丸微小结石症的致病学说。同样的是，来自对睾丸微小结石症患者兄弟之间的观察也不支持环境因素是致病原因。这些研究提示，尽管环境因素尚不能成为睾丸微小结石症的致病原因，但是在某些程度上该疾病存在一定的遗传倾向。然而，依据对瑞典二代移民研究，睾丸癌致病因素存在环境致病风险，因此，睾丸微小结石症致病因素中仍要关注环境的影响。
睾丸微小结石症存在较强的遗传致病因素最近得到的基因研究的证实，该研究显示，来自64个无关联的TGCT家族资料研究确认，15个在PDE11A位点存在非合成编码。在这些家族的睾丸微小结石症患者通常得到一致的诊断。其他的基因研究显示睾丸微小结石症存在SLC34A2和GALNT3基因改变，其编码蛋白涉及磷酸盐转送和代谢，但是这些研究样本量都很小。从