Antibodies to watch in 2021
回顾2020，11款抗体类药物在欧美获批：teprotumumab-trbw (Tepezza®)、eptinezumab-jjmr (VyeptiTM)、isatuximab-irfc (Sarclisa®)、sacituzumab govitecan-hziy (TrodelvyTM)、inebilizumab-cdon (UpliznaTM)、tafasitamab-cxix (Monjuvi®)、belantamab mafodotin-blmf (Blenrep®)、satralizumab-mwge (ENSPRYNGTM)、atoltivimab/maftivimab/odesivimab-ebgn (InmazebTM)、naxitamab-gqgk (DANYELZA) 和 margetuximab (Margenza)。此外大毛批了prolgolimab 和 olokizumab，鬼子批了全球首个光免疫疗法药物cetuximab saratolacan(Akalux®)。
展望2021，15款药物处于FDA或者EMA的审批状态，其中11款非肿瘤领域(tanezumab、narsoplimab、evinacumab、aducanumab、tralokinumab、teplizumab、inolimomab、ansuvimab、bimekizumab、anifrolumab、sutimlimab) ，4款肿瘤领域 (oportuzumab monatox、dostarlimab、balstilimab、loncastuximab tesirine)。
另外截止到20年11月：
44款非肿瘤领域的抗体处于临床后期，包括6款新冠针对COVID-19，至少6款提交了上市申请计划于21年上市(leronlimab、tezepelumab、faricimab、ligelizumab、garetosmab和fasinumab)
同样肿瘤领域也有44款抗体类药物处于临床后期，其中I-131 omburtamab、trastuzumab duocarmazine、tisotumab vedotin、amivantamab 和 ublituximab在20年提交了上市申请，sabatolimab、zalifrelimab、cusatuzumab, AK104、cosibelimab、mirvetuximab soravtansine、apamistamab-I-131 和 KN046可能会在21年提交上市申请
正文基于原文，但是根据实际进展都有一定改动
Antibodies to watch in 2021:
Non-cancer indications
除了新冠抗体以外，目前38个非肿瘤领域的抗体处于临床后期，其中至少6个计划于21年提交上市申请：leronlimab、tezepelumab、faricimab、ligelizumab、garetosmab和fasinumab
Leronlimab (CytoDyn Inc.)
Leronlimab的靶点CCR5参与了多个病理生理过程，比如HIV进入CD4+ T细胞、肿瘤的逃逸和转移、NASH的发病、aGvHD的进展等等，FDA之前授予leronlimab联合高效抗逆转录病毒疗法治疗HIV感染的快速通道资格。CytoDyn Inc.已经提交leronlimab (700mg剂量)联合标准抗逆转录病毒疗法用于既往已接受治疗的HIV感染者的BLA的非临床部分材料，但是7月份FDA拒绝了该项申请，主要是缺少完成实质所需的信息，CytoDyn将再次提交BLA。
Tezepelumab (AstraZeneca/Amgen)
Tezepelumab (AMG157/MEDI-9929)是靶向TSLP的全人源IgG2λ单抗，其中TSLP是促炎性刺激诱发产生的上皮细胞因子，会驱动下游IL-4、IL-5和IL-13等T2因子的释放，导致炎症和哮喘症状。FDA已经授予Tezepelumab突破性进展认定/BTD，用于治疗没有嗜酸性粒细胞表型的、接受吸入性糖皮质激素和长效β激动剂and/or口服糖皮质激素及其他哮喘药物但病情仍不受控的严重哮喘。安进与阿斯利康于12年开始共同开发该药物，后者将于21H1提交Tezepelumab治疗严重哮喘的注册申请。
2项评估Tezepelumab治疗严重哮喘的疗效和安全性的Ph 3研究NAVIGATOR (NCT03347279)和SOURCE (NCT03406078)于20年9月份结束。
Tezepelumab在严重不受控哮喘患者中进行的3期试验NAVIGATOR达到了主要终点：与安慰剂+SoC相比，tezepelumab+SoC治疗52周后,不管是整体患者还是在基线嗜酸性粒细胞计数小于300/mL的亚组，年平均哮喘急性发作率（AAER）发生了具有统计学和临床意义上的显著降低。而在SOURCE研究评估了 tezepelumab vs 安慰剂用于需要标准疗法联合口服糖皮质激素(OCS)维持的重度哮喘，主要终点是第48周在哮喘持续得到控制的情况下，OCS用量较基线的下降比例，但结果显示，与安慰剂相比，tezepelumab未能达到在统计上显著减少的主要终点。
Faricimab (F. Hoffmann-La Roche Ltd.)
Faricimab (RO6867461, RG7716)是基于CrossMab平台的靶向VEGF-A和Ang-2的双抗，虽然保留了经典的IgG1形式，但是对Fc区进行修饰以消除与包括FcRn在内的IgG Fc受体的结合，从而消除了效应功能并提高了清除率。
罗氏计划在21年提交治疗DME和wAMD的MAA：
近日公布了2项比较Faricimab vs 阿柏西普治疗DME的随机双盲全球3期研究YOSEMITE (NCT03622580)和RHINE (NCT03622593)的阳性结果，共入组1891例DME患者，分别接受每8周一次的faricimab、个体化注射频率的faricimab(最长可间隔16周)和每8周一次的阿柏西普，主要终点是第48周最佳矫正视力(BVCA)相比基线的变化，结果显示相比阿柏西普，faricimab 8周组达到非劣，而个体化组也证明了持久性：超过一半患者第1年治疗时治疗间隔延长到16周。
而2项比较Faricimab vs 阿柏西普治疗wAMD的随机双盲全球3期研究TENAYA (NCT03823287) 和 LUCERNE (NCT03823300)将各入组640例wAMD患者，随机分配分别接受每16周一次faricimab、可选择每12周或8周一次faricimab或每8周一次阿柏西普治疗，主要终点也是第48周最佳矫正视力(BVCA)相比基线的变化，预计研究将在21年8月份完成。
Ligelizumab (Novartis)
Ligelizumab(QGE031)是靶向Ig E的全人源IgG1k单抗，和唯一上市的同靶点药物奥马珠单抗(Xolair®)相比，结合Ig E的亲和力大大提升（KD 17.8 pM vs 2659 pM），此外两者对IgE的识别和结合表位也存在差异，所以抑制谱也明显不同。奥马珠单抗由诺华与罗氏共同开发和推广，因此Ligelizumab也被诺华搁置多年，后面也在临床中证明了对奥马珠单抗的优势，诺华将在21年下半年提交Ligelizumab治疗慢性荨麻疹(CSU)的注册申请。
目前2项随机双盲的阳性药物和安慰剂对照的III期临床研究（NCT03580369 和NCT03580356）评估ligelizumab治疗H1抗组胺药物无法充分治愈的CSU，每个研究包含4个组：即2个剂量水平的ligelizumab、奥马珠单抗和安慰剂，全球各入组1050例患者，主要终点是治疗12周时每周荨麻疹活动性评分(UAS-7)相较基线的变化值，两项研究预计分别于21年1月和4月结束。之前的2期研究显示，Ligelizumab在临床试验中使患者达到完全缓解的比例高于奥马珠单抗。
Garetosmab (Regeneron)
Garetosmab (REGN2477)是抑制TGFβ家族Activin A的IgG4k单抗，由再生元开发治疗一种极其罕见的遗传疾病——进行性肌肉骨化症(fibrodysplasia ossificans progressiva，FOP)，患者体内正常骨骼外的肌肉、肌腱和韧带逐渐被骨骼替代，也就是发生异位骨化(Hoterotopic Ossification,HO)，最终造成骨骼畸形、丧失活动能力和过早死亡。FOP的致病基因是ACVR1，编码的蛋白调节骨骼形成，但所有的FOP患者ACVR1基因上都携带突变，而Garetosmab通过结合Activin A阻断了异常的信号通路，防止骨骼的异常生长。
欧盟和FDA授予garetosmab孤儿药资格，后者进一步授予garetosmab预防FOP患者异位骨化(HO)的快速通道资格。一项在治疗FOP的随机、双盲、安慰剂对照的2期LUMINA-1临床研究中，治疗28周后，采用PET骨扫描测定：与安慰剂相比，garetosmab将总的病变活动(新的和现有的病变)减少了25%(p=0.07)，其中新的病变减少达到90%。而采用CT扫描的结果与之类似：骨病变容量(包括新的和现有的病变)减少约25%，其中新的骨骼病变也是减少近90%。患者报告的急性发作（flare-up）减少了50%(名义p=0.03)。再生元基于该研究和先前的一项Ph1的结果，计划于21年提交注册申请。
一项在日本成人FOP患者中开展评估garetosmab疗效和安全性的Ph3(NCT04577820) 已于11月启动，计划21年8月结束。
Fasinumab (Regeneron)
Fasinumab (REGN475)是靶向NGF的全人源IgG1k抗体，由再生元与Teva在除了日韩及其他9个亚洲国家以外的地区合作开发和推广。再生元计划21年提交Fasinumab用于因骨关节炎(osteoarthritis， OA)导致的慢性疼痛的注册申请。
再生元和Teva宣布在2项临床3期的研究FACT OA1 (NCT03161093) 和 FACT OA2 (NCT03304379)中，每个月1mg fasinumab的剂量达到了共同主要终点，其中FACT OA1是在3307例患者中进行的随机双盲多剂量的安慰剂和萘普生对照的评估fasinumab治疗臀部和膝盖骨OA引起的疼痛的疗效和安全性，而FACT OA2是在1650例患者中进行的随机双盲多剂量的安慰剂和NSAID对照的评估fasinumab治疗臀部和膝盖骨OA引起的疼痛的疗效和安全性。
因臀部和膝盖骨性关节炎（osteoarthritis， OA）导致的慢性疼痛的临床3期试验中达到共同主要终点以及所有关键要终点。结果显示，在第16和24周，相比安慰剂，接受fasinumab治疗的患者感受到的疼痛明显减轻，而且运动能力获得显著改善。在这两个临床中，每个月1mg fasinumab 都能带来运功能力的改善，而在FACT OA 2中相比FDA批准的最大剂量NSAID，fasinumab带来疼痛明显减轻。在FACT OA 1中每2个月1mg fasinumab 相比安慰剂也有获益的趋势，但是没有达到统计学显著。安全性分析显示fasinumab组关节病发生率更高，长期的安全性和疗效数据将在21年早些时候公布。
非肿瘤领域处于临床后期的抗体
Investigational monoclonal antibodies in late-stage clinical studies for non-cancer indications
Antibodies to watch in 2021:
Cancer indications
截止到20年11月份，肿瘤领域44项抗体疗法处于临床后期，其中至少13项将在21年底之前提交注册申请，包括20年底前可能提交的I-131 omburtamab、trastuzumab duocarmazine、tisotumab vedotin、amivantamab和ublituximab；以及可能在21年提交的sabatolimab、zalifrelimab、cusatuzumab、AK104、cosibelimab、mirvetuximab soravtansine、apamistamab-I-131和KN046。
I-131 Omburtamab (Y-mAbs Therapeutics, Inc.)
I-131 Omburtamab是靶向B7-H3抗原的鼠IgG1抗体8H9和放射性的碘-131组成，B7H3也是一类抑制型免疫检查点分子，广泛表达于多类肿瘤细胞表面。最初由MSKCC开发后授权给Y-mAbs Therapeutics。2017年6月Omburtamab获得了FDA的突破性治疗认定，用于治疗复发或难治的中枢神经系统/柔脑膜转移的儿童神经母细胞瘤，同时也被FDA授予孤儿药和罕见儿科疾病用药认定。
20年8月Y-mA提交了I-131 omburtamab 治疗CNS/LM转移的儿童神经母细胞瘤的BLA，但是FDA认为CMC以及临床模块中部分内容需要进一步的详细说明在10月拒绝了该项BLA(并不涉及对临床疗效的质疑)。Y-mAbs计划在20年底再次提交BLA。
Ph1 研究03-133 (NCT00089245) 和前瞻性的Ph2/3研究101 (NCT03275402)评估了omburtamab的疗效和安全性。在单中心研究03-133试验中，107名CNS/LM转移的神经母细胞瘤患者接受了2个剂量脊髓液注射的I-131 omburtamab治疗，结果表明，该药物的中位OS达到50.8个月。而在101研究中 18岁以下的CNS/LM转移的神经母细胞瘤患者接受了最多两个疗程的I-131 omburtamab治疗：其中一个疗程包括了第一周2mCi和第二周50mCi剂量的药物。主要临床终点是首次治疗后3年的OS率。其中17例患者的中期分析显示，随访26周后12个月的OS达到86%，其他公司披露的这个OS的历史数值是30%，计划是20年12月份结束。
[vic]Trastuzumab duocarmazine (Byondis BV)
[vic]Trastuzumab duocarmazine (SYD985)是曲妥珠单抗基础上、利用duocarmycin类似物的valine-citrulline-seco-DUocarmycin-hydroxyBenzamide-Azaindole (vc-seco-DUBA)作为可切割的细胞毒药物-连接子（linker-drug）开发的ADC药物，目前已经有2个基于曲妥珠单抗的ADC药物ado-trastuzumab emtansine (Kadcyla®) and fam-trastuzumab deruxtecan (Enhertu®)分别在2013年和2019年被美国获批用于HER2阳性的乳腺癌的治疗。[vic]trastuzumab duocarmazine由Byondis BV (前 Synthon Biopharmaceuticals BV) 公司开发用于转移性乳腺癌的治疗，2018年1月美国FDA已经授予[vic-]trastuzumab duocarmazine (SYD985)快速通道认定，用于已至少接受了两种HER2靶向治疗后进展的局部晚期或转移性乳腺癌或者接受Kadcyla治疗期间/之后进展的HER2阳性转移性乳腺癌(MBC)。Synthon开始了一项随机、开标、阳性药物对照的关键性临床3期研究TULIP，在HER2阳性不可手术切除的局部晚期或转移性乳腺癌患者中比较SYD985与医生治疗选择的疗效及安全性，后者包括拉帕替尼、卡培他滨、曲妥珠单抗、长春瑞滨和艾日布林，主要终点是PFS，关键次要终点是OS和ORR，计划在21年7月结束。
Tisotumab vedotin (Genmab A/S, Seattle Genetics, Inc)
Tisotumab vedotin (HuMax-TF-ADC)是靶向组织因子(tissue factor，TF)的ADC药物，由全人源的IgG1κ单抗和蛋白酶可裂解的连接子共价连接抗微管药物MMAE，在2017年8月由Genmab和西雅图遗传共同合作开发，2家公司计划向美国FDA提交治疗复发或转移性宫颈癌的BLA，以支持加速批准tisotumab vedotin。
注册申请基于一项前瞻性的Ph2单臂innovaTV 204 研究(NCT03438396) ，评估Tisotumab vedotin在复发或转移性宫颈癌患者中的疗效和安全性，主要终点是BICR评估的ORR，101例患者接受了2.0mpk IV Q3W的治疗，ORR为24%，其中CR为7%、PR为17%17例；次要终点方面，中位随访10个月后，DOR 8.3mo、TTR 1.4mo、PFS 4.2 mo、OS 12.1 mo。
Amivantamab (Janssen Research & Development, LLC)
Amivantamab (JNJ-61186372)是基于Genmab的DuoBody平台开发的同时靶向EGFR和cMET的岩藻糖修饰降低的IgG1类双抗，之前在EGFRex20ins的NSCLC的临床前模型中显示出包括抑制信号、降解受体和ADCC在内的多种机制的抗肿瘤疗效，被FDA已授予BTD用于治疗接受含铂化疗后病情进展、EGFRex20ins突变的转移性NSCLC，杨森计划尽快提交该项适应症的BLA或MAA。
之前CHRYSALIS Ph1研究(NCT02609776)中，50例EGFRex20ins突变的NSCLC患者接受了Amivantamab 1050mg剂量的治疗，在39例可评估的患者中ORR 36%，而在29例接受过含铂化疗的可评估的患者中ORR达到41%。在14例获得缓解的患者中DoR达到了10mo。另外PFS和CBR在所有可评估患者和接受过含铂化疗的可评估患者中分别达到8.3mo/8.6mo、67%/72%。
目前杨森除了开展Amivantamab联合卡铂+培美曲塞对比卡铂+培美曲塞一线治疗EGFRex20ins突变的NSCLC的Ph3 PAPILLON研究外( NCT04538664)，还开展了Amivantamab联合三代EGFR抑制剂Lazertinib对比奥希替尼一线治疗EGFR ex19del或者L858R突变的NSCLC的Ph3 MARIPOSA研究(NCT04487080)。
Ublituximab (TG Therapeutics, Inc.)
Ublituximab (TG-1101)是靶向CD20独特表位的嵌合IgG1κ抗体，最早由LFB开发后在2012年授权给TG Therapeutics，通过糖基化改造增强了ADCC和ADCP活性。
FDA已授予ublituximab与PI3Kδ/C1KƐ抑制剂umbralisib组合疗法（U2）快速通道资格，用于治疗成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）
FDA授予U2组合疗法FTD，是基于全球III期UNITY-CLL研究(NCT02612311)的阳性顶线结果。该研究比较了U2 vs obinutuzumab (GAZYVA®)联合苯丁酸氮芥在先前未治和复发/难治性CLL中的疗效和安全性，主要终点PFS，次要终点ORR，ASH20上披露了该研究的结果，同时TG已在20年12月提交了BLA。
Ublituximab的其他关键临床包括：1）3臂的Ph2/3 UNITY-NHL研究(NCT02793583)，比较U2±苯达莫司丁对比umbralisib在多种经治的NHL（包括DLBCL、FL、MCL、MZL）中的疗效，主要终点ORR，次要终点PFS，预计21年5月结束；2）Ph3 GENUINE研究(NCT02301156)，比较Ublituximab联合伊布替尼对比伊布替尼在高危细胞遗传学状态(del(17p)、del(11q) and/or TP53突变)的先前经治的CLL中的的疗效，ASCO20上披露了结果：ORR 93% vs 78%，PFS HR 0.46(NR vs 35.9mo)。
除了肿瘤以外，TG还开展了针对多发性硬化症的研究，包括了Ublituximab对比特立氟胺(Teriflunomide)治疗复发性多发性硬化症的2个Ph3研究：ULTIMATE-1 (NCT03277261) 和 ULTIMATE-2 (NCT03277248)，预计将于21年3月结果。
Sabatolimab (Novartis)
Sabatolimab (MBG453) 是靶向TIM-3的人源化 IgG4k单抗，用于治疗MDS和AML。TIM-3除了在T细胞、巨噬细胞和DC上表达外，白血病干细胞及母细胞上会异常高表达TIM-3，而在正常造血干细胞上很少，所以可能是治疗AML和MDS的有效靶点，因此Sabatolimab可能起到2个作用：1）阻断免疫细胞的TIM-3通路来恢复免疫功能，增强效应T细胞的免疫应答；2）直接靶向白血病干细胞。诺华计划在21年提交治疗高危型MDS的注册申请。
一项随机双盲安慰剂对照的Ph2 STIMULUS MDS-1研究 (NCT03946670)正如入组中，旨在评估Sabatolimab联合阿扎胞苷或地西他滨这类去甲基化药物来治疗不耐受HSCT或高强度化疗的成人高危MDS的疗效和安全性。主要终点CRR和PFS，预计21年2月结束。
同时诺华在20年6月启动了随机双盲安慰剂对照的Ph3 STIMULUS MDS-2研究(NCT04266301)，评估Sabatolimab联合阿扎胞苷 vs 安慰剂+ 阿扎胞苷在IPSS-R或CMML-2标准下中高危和极高危的、不耐受HSCT或高强度化疗的可接受阿扎胞苷处方的成人MDS中的疗效和安全性，主要终点是OS。
Zifrelimab (Agenus Inc.)
Zalifrelimab (AGEN1884)是靶向CTLA4的全人源IgG1κ单抗，最早是Ludwig Cancer Research 和4-Antibody开发，Agenus在2014年收购获得。目前正在Zalifrelimab正在联合anti-PD-1的Balstilimab (AGEN2034)开展多项临床，FDA授予该组合快速通道资格，用于治疗复发或难治的转移性宫颈癌。
Agenus已经在9月份提交了Balstilimab (AGEN2034)单药治疗复发或难治的转移性宫颈癌的BLA，但是12月公告又多确认了2例新确认的缓解，因此完成BLA的文件提交推迟到21H1。而Zalifrelimab+Balstilimab联合方案的BLA也要到21年了。
Cusatuzumab (Janssen Research & Development, LLC)
Cusatuzumab (JNJ-74494550, ARGX-110) 是结合CD70的源自骆驼的人源化的IgG1单抗，阻断了恶性肿瘤细胞增殖及TME中Treg招募激活相关的CD70/CD27信号传导。Cusatuzumab 最早来自ArgenX的SIMPLE antibody™ 平台，可变区与人的同源性96-99%，同时经POTELLIGENT技术修饰增强了Fc介导的诸多细胞毒功能（ADCC、ADCP和CDC）。2018年12月杨森旗下子公司Cilag GmbH International与Argenx达成协议，获得了cusatuzumab的排他性授权。
Ph2 CULMINATE研究(NCT04023526)评估了Cusatuzumab 联合阿扎胞苷治疗不适合化疗的ND AML和HR MDS，第一阶段中Cusatuzumab 将在每个疗程的第3天和第17天以10 或20 mpk的剂量给药，经数据审查委员会审查，以选择首选剂量的cusatuzumab进入第二阶段评估疗效，主要终点是获得完全缓解的患者比例，目前已经入组了103人且停止招募，一旦研究被认为是前瞻性的且结果阳性，杨森将在21年提交治疗AML的BLA。
AK104 (Akeso Biopharma)
AK104 is a humanized tetravalent IgG1 bispecific antibody targeting PD-1 and CTLA-4 developed by Akeso Biopharma. The antibody was engineered to preferentially bind tumor infiltrating lymphocytes over lymphocytes within peripheral tissue. FDA granted AK104 Fast Track designation as monotherapy for the treatment of patients with recurrent or metastatic squamous cervical cancer who have disease progression on or after platinum-based chemotherapy. Akeso Biopharma may submit marketing applications in China and the US as early as the second half of 2021 for AK104 in this indication.
AK104 is under investigation in a pivotal, multicenter, open label, single arm Phase 2 study (NCT04380805) to evaluate the efficacy, safety, tolerability, pharmacokinetic properties and immunogenicity of AK104 monotherapy in adults with previously treated recurrent or metastatic cervical carcinoma. In total, 40 participants will receive AK104 IV monotherapy at a dose of 6 mg/kg on Day 1 and Day 15 of each 28-day treatment cycle. The primary endpoint is the ORR assessed by an Independent Radiological ReviewCommittee. Secondary outcome measures include the ORR assessed by the investigator, the disease control rate, the DOR, and PFS. The estimated primary completion date is August 2021.
Cosibelimab (Checkpoint Therapeutics, Inc.)
Cosibelimab (CK-301) 是人源化的靶向PD-1的全人源IgG1λ单抗，拿出来说主要是Cosibelimab 和Avelumab一样保留了Fc的功能。ESMO上批了治疗mCSCC的结果：37例可评估患者中ORR 51.4% 其中CR 13.5%、PR 37.8%，The median DOR had not yet been reached, with 84.2% of responses ongoing. The longest response duration was 24 months (ongoing) at the time of analysis. Of the eligible responses, 91.7% had a duration of over 6 months.
Mirvetuximab soravtansine (ImmunoGen, Inc.)
Apamistamab-I-131 (Actinium Pharmaceuticals, Inc.)
KN046 (Alphamab Oncology)
KN046 is a humanized bispecific antibody that binds PD-L1 and CTLA4. It was derived from Charge Repulsion Induced Bispecific technology, which introduces point mutations to induce changes in charge and H-bond interactions, in addition to steric interactions, to favor heterodimerization over homodimerization of the Fc. FDA has granted Orphan Drug designations to KN046 for the treatment of thymic epithelial tumors and for the treatment of biliary tract cancer. Jiangsu Alphamab Biopharmaceuticals Co., Ltd, a wholly-owned subsidiary of Alphamab Oncology, is sponsoring a Phase 3 study (NCT04474119) of KN046 in NSCLC patients, and several Phase 2 studies of KN046 in patients with other cancers.
Alphamab Oncology has announced that the Phase 2 clinical trial (NCT04469725) of KN046 to treat thymic carcinoma will support their plan to submit a New Drug Application for KN046 to China’s National Medical Products Administration and the US FDA in 2021.118 This single-arm, open-label, multi-center study will evaluate the efficacy, safety and tolerability of KN046 in thymic carcinoma patients who will be administered 5 mg/kg of the drug, every 2 weeks. The primary outcome measure is OS, and the estimated primary completion date is August 2022.
肿瘤领域处于临床后期的抗体
Investigational monoclonal antibodies in late-stage clinical studies for cancer indications
下载链接：
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