【综述】难治性脑膜瘤的多模态治疗

《Current Treatment Options in Oncology》杂志 2019 年5月 刊载[20(6):50.] 美国University of Virginia的School of Medicine的Ahmad H 和 Schiff D 撰写的综述《难治性脑膜瘤的多模态治疗。Multimodality Therapy of Patients with Refractory Meningiomas.》(doi: 10.1007/s11864-019-0648-z.)。

复发和难治性脑膜瘤是一个临床挑战，且对复发时的治疗尚无很好的描述。手术和/或放射治疗仍然是主要的治疗方法，但每种方法都有其局限性和风险。对辅助全身治疗的研究仍在继续，因为许多最初有希望的治疗方法没有重现出反应。贝伐珠单抗在控制复发性疾病方面显示出有一定的效果，并且在多灶性疾病或接近关键结构的疾病中可能有用。其他靶向疗法以及免疫疗法也在研究和试验中。尽管我们希望这些新疗法将有益于难治性脑膜瘤的患者，但我们还是带着一些忧虑（with some trepidation）来对待他们。这是由于先前在中枢神经系统疾病的免疫治疗和靶向治疗的失败。此外，在对这些生长缓慢的肿瘤开展试验和评估反应方面也存在困难。

【引言】

脑膜瘤是最常见的原发性中枢神经系统肿瘤，约占三分之一。它们的范围从生长缓慢或能被切除术治愈的良性肿瘤(WHO I级)到5年的复发率高达80%的恶性肿瘤(WHO III级)。世界卫生组织（WHO）对这些肿瘤的分级是基于病理标准，并用于估计复发风险。绝大多数脑膜瘤为I级，约20%为II级或不典型的(atypical)，13%为III级或间变性（anaplastic）。

对于任何有症状或进展的脑膜瘤，最初的治疗标准是最大限度的手术切除。根据Simpson标准，切除范围是无进展生存率(PFS)和总体生存率(OS)的独立因素。通常，大体全切除术(GTR)对低级别肿瘤是有效的，I级脑膜瘤在切除术后的终生复发率约为30%。对于间变性脑膜瘤，切除术后再进行放射治疗(RT)，基于研究显示在5年的PFS有显著改善。对于不典型脑膜瘤，并不清楚在最大限度切除术后的最初的处理。常观察到对不典型病变的完全切除，且次全切除术(STR)后的病变常接受54-60cGy的放疗，且未完全切除的肿瘤的复发率较高。然而，即使是这种方法也存在争议。

对不能切除的区域的脑膜瘤采用先期（upfront）放疗（RT）。传统上，分割外照射放射治疗(FEBRT)已得到使用，但是无论是对新诊断的疾病还是残留的病变，均增加了立体定向放射外科(SRS)的应用。在大多数情况下，在初始治疗中不需要全身系统治疗。

手术切除，无论有无再行放疗，对大多数脑膜瘤都是有效的。然而，在疾病复发的背景下，尚缺乏已确立的医疗标准。对于所有类型的脑膜瘤，尽管进行大体全切除术（GTR）, 15年的复发率为24-60%，在进行次全切除术（STR）后报告的复发率超过70%。已知的复发危险因素包括级别较高的脑膜瘤、脑或骨受累及以及增殖指数升高。重复手术、重复放疗（RT）和全身系统治疗是最典型的治疗方法，但依据的证据有限，指导原则也尚未完善。

复发或难治性脑膜瘤的多模态治疗

手术

手术。联合放射治疗，是治疗复发脑膜瘤的主要方法。再次手术切除（Reresction）通常保留针对出现症状或迅速进展的复发性疾病。当然，复发区域必须易于切除，且不能有明显的并发症发生率。切除复发肿瘤的能力和切除范围在很大程度上取决于神经外科医生的专业知识。另一个要考虑的可能是病人选择手术，以避免任何可能的放射毒性。肿瘤血管内栓塞是另一种手术选项，但只推荐在特定的病例。

尽管有大量关于初始脑膜瘤切除术的致死致残率的数据，但关于再次切除这些复发病变的数据却很少。Magil等人对颅底和非颅底复发的脑膜瘤进行了一项医疗机构的回顾性性研究。对于非颅底复发脑膜瘤，回顾了67例。发现48%的病例在术后护理中至少有一项并发症。多因素分析显示，位于矢状面中间三分之一的肿瘤或有认知改变表现的与并发症的发生显著相关。既往放射治疗并不是再次切除术后并发症的预测因素。这种高的并发症发生率可能是由于再次切除术的性质，因为大部分报道的并发症是创面愈合（impaired wound healing）或假性脑脊膜膨出的发展（impaired wound healing）。有意思的是，非颅底再次切除术的并发症率高于颅底的再次切除术的并发症率。这可能是由于在以颅底队列中I级脑膜瘤比例较高，或由于患者选择偏倚。

这项回顾性研究的一个显著发现是，在22%的患者中，再次切除术后的脑膜瘤的级别会上升。如果用其他的治疗方法治疗复发，如单纯放疗，这可能会被忽视。在进展时行再次切除术的一个理论上的好处是，能够识别出适合靶向治疗的突变。虽然重复的切除术仍是脑膜瘤复发的主要原因，再次手术的并发症发生率高于预期，应在治疗处理计划和与患者的讨论中加以考虑。

放射治疗

放射治疗仍然是初始和复发脑膜瘤治疗的标准组成部分。然而，再次照射对放射肿瘤学家来说是一个挑战，必须就特定区域的总辐射剂量作出决定。SRS越来越多地应用于最大直径小于3cm的病灶，并能更好地避免周围脑实质的潜在辐射毒性。

Lin等人研究了43例复发脑膜瘤患者，这些患者在15年的时间里使用SRS或分割外照射放疗（FEBRT）。这一益处很明显，PFS比药物治疗试验组报告的PFS高84%。I级脑膜瘤后续的复发率为8%，而经药物治疗的复发的I级脑膜瘤的复发率为40%。在26个月的时间框架内，对患者进行随访；有症状的放射性坏死发生率为15%，这与先前报道的对颅底脑膜瘤的分割外照射放疗（FEBRT）的毒性类似，为0-24%。放疗（RT）的最佳选项是SRS，但相比FEBRT，SRS并没有提高PFS。

Wojcieszynski等人报道，对于接受再次照射的I级脑膜瘤，PFS为57个月，对于复发的II级和III级脑膜瘤，PFS为8个月。Kim等人专门研究了SRS的再次照射，发现33例患者I级复发的PFS为60个月，II级和III级的为12个月。

虽然这些患者的随访时间相对较短，但似乎用FEBRT或SRS再次照射是一种有效且耐受良好的治疗选项。当复发足够小时，SRS限制辐射对周围脑实质的毒性。

全身系统性治疗

迄今为止，关于脑膜瘤的全身系统性治疗，尚无足够的可重复的数据来保证其被常规使用。以往在复发性和非复发性背景下对全身系统性治疗的综述都质疑几乎所有其他治疗方法的疗效。在这里，我们回顾这些数据并讨论新的和即将到来的方法。

激素治疗

当发现脑膜瘤表达激素受体时，人们产生了许多期待。大约2/3的脑膜瘤有孕激素和雄激素受体。早期的研究确实显了激素受体拮抗剂的一些可能的好处。Koide等人使用米非司酮，一种孕酮的强效拮抗剂，200或400毫克/天，并报告其对25%治疗的脑膜瘤的客观改善。Grunberg等使用类似剂量的米非司酮，14例患者中有5例出现肿瘤大小的客观反应。然而，较大型的后续研究已经无法重现这种疗效。使用米非司酮的双盲多中心III期试验显示对不能切除的脑膜瘤患者没有影响。据推测，在晚期疾病中可能是由于失去孕酮受体的表达而缺乏活性。

雌激素受体也进行过类似的被靶向，早期的结果很有希望。一项初步研究确实显示其对三苯氧胺的最初反应，但随访II期试验没有显示明确的益处，其中19例患者中有3例有轻微的反应。同样，对雄激素受体拮抗剂的专家意见是它们没有任何有用的活性，尽管尚无已经完成的正式的研究。

化疗

在这种背景下，研究得最充分的化疗药物是羟基脲（hydroxyurea），这种药物通过抑制复制S期的核糖核苷二磷酸还原酶，通常被用于增生性疾病和其他类型的癌症。临床前实验结果表明，体外培养的人脑膜瘤细胞通过诱导细胞凋亡而抑制生长。早期临床研究也显示出一些希望。在一个病例系列研究中，Schrell等人报道在3 / 4的患者中有肿瘤体积的缩小。这导致了几项小型回顾性研究的发表，这些研究表明，对于有复发或无法切除的病变的患者，疾病稳定或反应温和。随访的II期临床试验无法复制这些反应，而回顾性研究也无法证实先前的29名患者的疗效。

对其他化疗药物也进行了研究。Chamberlain等人在手术后用环磷酰胺、阿霉素和长春新碱(CAV)方案治疗了14例恶性脑膜瘤患者。这种疗法传统上用于治疗小细胞肺癌。目前尚不清楚如何最初与脑膜瘤治疗相关联,但其可能的疗效是基于案例收集从Wilson等人,在加州大学旧金山分校,从1968年到1994年，对10例恶性脑膜瘤患者中的8例进行CAV方案化疗，5年没有复发的报道。Chamberlain研究发现3例患者有部分反应，11例病情稳定。中位总体生存期（OS）为5.3年。替莫唑胺也在一项有16例患者的II期试验中得到研究，但没有患者表现出神经放射影像学上的反应。

α-干扰素(α-INF)在临床前数据中显示了良好的前景，表明70%-100%的脑膜瘤细胞由于暴露于有丝分裂刺激而生长受到抑制。随后的两项研究显示有良好的反应，Kaba等人在6例患者中有5例患者有反应，而Muhr等人在12例患者中有9例患者有反应。一项对复发I级脑膜瘤的前瞻性II期研究在12周的随访中显示对α-干扰素（INF）的中等疗效，但这些患者的中位生存期仅为8个月。

生长抑素受体

生长抑素受体在大约90%的脑膜瘤中表达。在一项使用长效缓释制剂的初步研究中，16例患者接受生长抑素激动剂，善宁（sandostatin），的治疗。这些患者中每一位通过使用放射性标记的生长抑素激动剂和单光子发射计算机断层扫描(SPECT)证实有生长抑素受体表达。结果是有希望的，31%的患者表现出部分的放射影像学反应，在6个月时的无进展生存率（PFS）为44%。然而，随后的一项复发性高级别脑膜瘤的II期试验由于缺乏疗效而被早期停止。另一种生长抑素类似物帕瑞肽对生长抑素受体具有较高亲和力，同样无效。一项多中心II期试验在6个月的PFS有改善也无放射影像学的反应。

靶向药物

随着包括脑膜瘤在内的许多肿瘤的基因组得到彻底的研究，靶向治疗已经引起了普遍的兴趣。

贝伐珠单抗是一种抗血管内皮生长因子(VEGF)的单克隆抗体，在复发脑膜瘤中表现出一定的活性。这可能是由于这类富血管性肿瘤的血管生成被阻断所致。Nayak等人的研究显示，使用贝伐珠单抗治疗不典型或间变性脑膜瘤的6个月PFS率为43.8%。另一项研究证实了这一点，该研究显示6个月的PFS率为86%，尽管它包括所有级别的脑膜瘤。一项综合综述统计了包括92例患者的22项研究，结果显示中位PFS为16.8个月，73%的患者在6个月时无进展。这些发现使贝伐珠单抗成为少有的可用于复发脑膜瘤患者的全身系统性治疗的方法之一。

贝伐珠单抗在这种背景下的最新试验数据是一项II期前瞻性研究，贝伐珠单抗用于所有类型的进展性脑膜瘤患者。40例患者接受了治疗，6个月后病情稳定的I级、II级和III级复发脑膜瘤分别占100%、85%和82%。I-III级的平均PFS分别为22.5个月、15.3个月和3.7个月。与Franke等人所列的当代荟萃分析相比，这些结果很有前景。这种药的耐受性一般很好。

PI3K/AKT/mTOR通路与一些脑膜瘤的生长有关，其中分别在9%和7%的脑膜瘤中发现AKT1和PI3KCA突变。一项针对脑膜瘤中mTOR通路(依维莫司everolimus)的II期研究，联合使用贝伐珠单抗，显示，17例入组患者中有15例病情稳定，其中69%的患者在6个月时无进展。中位OS为23.8个月。这些有希望的结果鼓励了针对同一路径的试验的发展。其中两项研究将在下一节中讨论。

舒尼替尼是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，也靶向VEGF受体，在高级别脑膜瘤中显示出一些疗效。Kaley等人在WHO II级和III级病灶中研究了舒尼替尼，报告6个月的PFS率为42%，中位OS为24.6个月。然而，该研究中普遍存在毒性，，患者出现出血，血栓性微血管病，和胃肠道穿孔。伊马替尼，是血小板衍生生长因子受体抑制剂(PDGFR)，在复发性脑膜瘤中也得到研究，但是甚至在结合羟基脲下，II期试验显示没有显著的反应。

免疫治疗

Du等人发现脑膜瘤中程序性死亡配体受体(PDL1)表达增加的证据。在其他实体器官癌中，PD-L1的表达与如纳武单抗（nivolumab）和伊匹单抗（ipilimumab）等免疫治疗的反应相关。这带来了使用治疗复发性脑膜瘤的II期临床试验(NCT02648997)和另一项使用派姆单抗（pembrolizumab）治疗难治性不典型和间变性脑膜瘤的II期临床试验(NCT03016091)。在其他非中枢神经系统癌症类型中，这些药物具有显著的疗效和一般的耐受性良好。

未来方向

与包括胶质瘤在内的许多其他实体肿瘤一样，下一波有希望的治疗是免疫治疗和靶向治疗。基因组测序显示，大约8%的脑膜瘤有AKT1突变，超过50%的脑膜瘤有NF2突变，约5%的非NF2脑膜瘤有SMO突变。这些突变已经被证实与临床相关。非NF2脑膜瘤几乎都是良性的，通常起源于颅底。相反，NF2突变型脑膜瘤往往是不典型的，位于大脑或小脑半球。

这些发现引起了人们对开发靶向治疗临床试验的兴趣。一项针对AKT1和SMO突变的进展性脑膜瘤试验正在进行中，该试验名为NCT02523014。对于SMO/PTCH1突变的患者，试验将使用维莫德吉（vismodegib），第一种hedgehog信号通路靶向剂。对于有NF2突变的患者，将使用粘着斑激酶（focal adhesion kinase）(FAK)抑制剂。本研究的另一项研究计划针对AKT突变的患者。其他即将进行的研究包括mTOR通路抑制剂的I期试验,NCT01880749,和细胞周期依赖激酶(CDK)抑制剂瑞博悉尼（ribociclib ）的I期试验，NCT02933736。

其他试验计划将单独使用时效果甚微的不同的靶向药物联合使用。法国开展了这样一项试验，将靶向生长抑素受体的奥曲肽与靶向mTOR通路的依维莫司联合使用。作者之前已经证明这种组合在体外的脑膜瘤中是活跃的。这项前瞻性多中心II期研究的初步结果是有希望的，联合应用在毒性可接受的难治性进展性脑膜瘤中表现活跃。20例患者中，4例患者在3个月时肿瘤体积减小。6个月和12个月的PFS分别为58.2%和38%。

肿瘤治疗电场NovoTTF (爱谱盾Optune)已经在胶质母细胞瘤中使用多年，在先期（upfront）和复发的背景下均可使用。该装置是一种颅外装置，产生低强度、中间频率和交互电场干扰细胞分裂和阻碍肿瘤细胞生长。在一项小型的初步研究中，NovoTTF显示6例复发或进展性级II或III级脑膜瘤患者中有4例病情稳定。有一个正在进行的与贝伐珠单抗结合的试验，NCT02847559。

正如前面所提到的，对在这种情况下开发免疫治疗具有相当大的兴趣且使用检查点抑制剂治疗的试验正在进行。Magil等人发现再切除时，22%的脑膜瘤属于较高的级别，重要的是这些肿瘤在复发时也可能产生高突变负荷。高的肿瘤突变负荷与检查点抑制剂的治疗反应相关。最近启动了纳武单抗（nivolumab）联合SRS治疗，伴使用或不使用伊匹单抗（ipilimumab）治疗复发II级或III级脑膜瘤的ETCTN I/II期试验，NCT03604978。

结论

难治性脑膜瘤仍然是一个临床挑战和在复发时的治疗仍然是一个有争议的话题。再切除和放疗仍是治疗的主要手段，但各自有其自身的术后并发症发生率和放疗毒性风险。在寻找辅助治疗或维持治疗方面进展甚微。仍然迫切需要在这一方面的发展，特别是对于无法切除、多发性或邻近辐射敏感结构的脑膜瘤患者。

许多使用激素受体拮抗剂、化疗和特异性受体阻断剂的早期试验显示了最初的希望，但没有重复的结果。迄今为止，在这种情况下，贝伐珠单抗是唯一表现出疗效和耐受性的药物。

应该说的是，评估这些特别不规则、生长缓慢的肿瘤反应所面临的挑战。这对设计临床试验提出了许多挑战，包括定义结果和反应标准的标准化。Kaley等人在一项综合性综述中推荐6个月无进展率(PFS-6)作为未来研究的基准，因为这是他们收集的47项研究中唯一可提取的结果。此外，许多汇编的研究，甚至在本章，是小的样本规模和增加出现偏差的可能性。这些因素使得脑膜瘤数据的重复性和荟萃分析变得困难。

随着对脑膜瘤基因组学知识的进一步发展和临床试验的进行，靶向治疗和免疫治疗是有希望的。然而，神经肿瘤学界比大多数人更清楚，来自其他实体肿瘤的临床前和转化数据并不经常适用于中枢神经系统。