【病例报道】Nelson-Salassa综合征进展到垂体癌
《Cureus》杂志 2019 年9月 8日[11(9):e5595.]在线发表美国Mayo Clinic的Carlstrom LP , Graffeo CS , Perry A ,等撰写的病例报道《Nelson-Salassa综合征进展到垂体癌：病例报道和文献综述。Nelson-Salassa Syndrome Progressing to Pituitary Carcinoma: A Case Report and Review of the Literature.》 （doi: 10.7759/cureus.5595.）。
Nelson-Salassa综合征(NSS)是对难治性（refractory）库欣病(CD)采用双侧肾上腺切除术治疗持续性皮质醇增多症的罕见后遗症。半数库欣病患者在肾上腺切除术后出现放射影像学上的Nelson-Salassa综合征(NSS)，但通常伴随一个温和的过程，很少需要治疗。我们报道一例有库欣病史的44岁男性患者，他接受了包括经蝶窦切除、放射治疗及双侧肾上腺切除术在内的主要治疗。他随后出现急性视力丧失和进行性嗜睡。MRI显示侵袭性鞍区和鞍上病变明显增大，对视交叉有明显的肿块占位效应，并出现多个新的强化骨性病变。急诊经蝶窦切除并行颅骨活检;术后视力恢复，病理证实为垂体癌。虽然NSS通常有一个惰性的过程，但垂体癌是一种高度病态的转移性疾病，并已推论认为，在NSS人群中发生的频率更高。我们回顾了所有已发表的NSS进展为垂体癌的病例，从而进一步强调该类患者的高度进袭性和相当高的死亡率。虽然症状轻微，无症状的NSS更常见，但有症状的患者或那些肾上腺切除术后生长迅速的患者，应作为常规密切的临床随访和连续的放射影像学监测的目标。
Nelson-Salassa综合征(NSS)是对严重的，难治性的库欣病(CD)采用双侧肾上腺切除治疗持续的症状性皮质醇增多症的术后的一种罕见的神经内分泌现象。在Nelson-Salassa综合征(NSS)中,肾上腺切除术去除对残留腺瘤的可能迅速进展和产生大的分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)的大腺瘤（macroadenoma）的皮质醇调节的（cortisol-mediated）负反馈,,在经典的描述中,由于视交叉受压加速（precipitating）视野缺损,和由于过度合成ACTH的代谢副产品-循环α-黑色素细胞刺激激素（alpha-melanocyte-stimulating hormone)显著增加造成皮肤色素沉着（skin hyperpigmentation）。有趣的是，尽管有多达50%的肾上腺切除术后库欣患者报告有NSS综合征的放射影像学证据，但在实践中很少观察到病理性三联征（the pathognomonic triad ）。NSS综合征的危险因素包括年纪轻、肾上腺切除术时有较大的垂体腺瘤和有外照射放疗(EBRT)史。虽然药物控制NSS综合征具有潜在的挑战性，但大多数NSS综合征病例都经历了从不需要进一步干预的惰性过程;然而，也有罕见的间变（anaplasia）病例被报道。
相比之下，垂体癌(PC)是极为罕见的，有侵袭性表现的，最具进袭性的垂体腺瘤；虽然0.2%的腺瘤被诊断为垂体癌，但一年的死亡率为66%。垂体癌（PC）的典型特征是通过血行播散或其它不同于局部侵袭的播散方式向鞍区以外播散。垂体癌（PC）通常被认为是在疾病过程的早期具有进袭性，其特点是对治疗反应差，有快速、强劲复发的倾向，这预示着后续的转移。
分泌ACTH的腺瘤是垂体癌的最大子群，约占所有报道病例的40%。其驱动转变的根本的病理生理机制，以及分泌ACTH的肿瘤和垂体癌之间的关系的性质，尚未为人所知。更为罕见的是，已观察到惰性腺瘤在主要的治疗多年后出现转移；在这些病例中，从诊断为腺瘤到出现垂体癌平均会延迟15年。然而，尽管在表型为进袭性腺瘤行为与NSS综合征之间存在关联，本病例仅是与NSS综合征相关的第三例垂体癌（，这是一种迅速致命的组合，）的报告。
病例报告
一位44岁的男性，因反复出现菌血症（episodes of bacteremia）、全身感染（systemic infections）和皮肤色素沉着（cutaneous hyperpigmentation），在到我们医院就诊前5年在外院接受了最初的内分泌评估。实验室检查发现，24小时尿皮质醇为1968 ug/24小时，清晨血清皮质醇为55 ug/ml，夜间血清皮质醇为59 ug/ml，血清ACTH为169pg /ml。高剂量8 mg地塞米松抑制试验下，清晨血清皮质醇46 ug/ml，血清ACTH 268 pg/ml，与垂体ACTH分泌过多不符。腹部和盆腔计算机断层扫描(CT)寻找异位来源无明显发现，因此随后的疾病进展促使行脑部磁共振成像(MRI)，显示微腺瘤阴性，被解释为可能是纤维异常增生或其他良性纤维-骨性病变（fibrous dysplasia or other benign fibro-osseous lesion）(图1A-1C)。尽管有最佳的药物治疗，但患者仍有严重的症状，且没有表明有异常的皮质醇增多症的明确证据，因此建议行双侧肾上腺切除术。肾上腺病理示腺体增生，未见肿瘤细胞。在接下来的一年里，症状恶化促使行脑部MRI复查，显示新的鞍区病变(图1D-1F)，随后进行了两次经蝶窦手术和外放射治疗（EBRT）(28次分割，50.4 Gy)。回顾这些外院图像，在斜坡内有异常信号，可能代表局部鞍区病变的扩散。
图1:库欣病患者在钆剂对比T1脑部MR的水平位(A)、冠状位(B)和矢状位(C)图像上表现中未见明显微腺瘤的征象，可能存在纤维异常增生或其他良性纤维-骨病变。由于临床病情恶化，一年后复查MRI水平位(D)、冠状位(E)和矢状位上(F)发现一个新的鞍区病变。白色箭头表示感兴趣的鞍区和鞍旁区域。
出现垂体病变2年后，患者出现新的右侧眶后受压及眶周肿胀( right retro-orbital pressure and periorbital swelling)，CT图像显示右侧眶上内侧（ superomedial ）病变，伴骨膜反应，考虑为骨膜下脓肿(图2A-2B)。我们进行了双侧内窥镜下上颌窦造口术(endoscopic maxillary antrostomies)和双侧全筛窦切开术（bilateral total ethmoidectomies）以及右侧前眼眶切开术以进行手术清创术，随后的组织病理学检查显示有慢性炎症和大量嗜酸性粒细胞。一个月后，在一处外部设施进行的头部CT和脑部MRI随访发现了鞍区侵犯性病变，并伴有鞍上延伸，随后他被转到我们的机构。预约前，患者就诊于急诊科，表现为急性右侧头痛及上睑下垂(图2C-2F)。影像学显示鞍区肿块的进展伴有新的鼻腔受累；但病人拒绝入院，并失去随访几个月，直到他再次出现在我院的急诊科，当时由于右侧第三对（动眼）和第六对（外展）颅神经麻痹和不完全的左侧核间性眼肌麻痹（intranuclear ophthalmoplegia）出现新的复视。复查MRI证实持续性右侧眼眶脓肿伴发增大的侵袭性大腺瘤(图3A-3C)及新发现的颅骨病变（ calvarial lesions）(图3D)。开始使用经验性广谱抗生素，但第二天早上，患者出现右侧单眼视力急性丧失，并伴有计算机断层血管造影(CTA)上的眼动脉充盈缺陷（ophthalmic artery filling defect），促使行紧急经蝶窦减瘤术和颅骨病变的立体定向活检。
图2:患者向库欣病进展。平扫水平位(A)和冠状位(B)组织窗的头部CT图像显示右侧内侧眼眶脓肿(箭头)。平扫的水平位(C)和冠状位(D)组织骨窗头颅CT图像和钆剂对比的T1加权水平位(E)和冠状位(F)脑部磁共振成像显示侵袭性垂体大腺瘤伴鞍上延伸和局部骨质破坏(箭头)。
图3:患者向垂体癌转变。钆剂对比T1脑部MR水平位(A)、冠状位(B)和矢状位(C)图像显示增大的侵袭性大腺瘤(箭头)。矢状位平扫头颅CT骨窗显示颅骨病变(箭头)(D)。平扫头颅CT水平位(E)和矢状位(F)(箭头)显示在斜坡及桥脑前池周围的垂体腺瘤持续浸润性生长，脑干明显受压。
患者术后视力恢复，颅骨病变组织病理学检查发现为ACTH -免疫反应性神经内分泌肿瘤伴垂体免疫表型，证实垂体癌（PC）(图4A-4F)。患者随后出院，接受建议的姑息性放疗，但他拒绝接受进一步干预。六个月后，病人回到急诊科，有视力模糊、头痛、寒战（shaking chills）。头部CT显示累及双侧海绵窦、副鼻窦、斜坡和脑桥前池的具有破坏性、膨胀性和侵袭性生长的病变，可引起明显的脑干压迫和急性梗阻性脑积水(图3E-3F)。胸部、腹部和盆腔CT扫描进一步发现在双侧股骨、脊柱、肾周空间和肋骨有可能的转移性疾病。病人选择只采取姑息措施，四个月后死于疾病。
图 4:垂体癌的组织学分析。苏木精和伊红,突触素（synaptophysin）, ACTH染色鞍区病变组织(A -C)，以及颅骨病变(D-F)当急性单眼失明后，紧急减瘤手术和探查，免疫组织化学评估证实分泌ACTH-的垂体癌病变。H&E染色:苏木精-伊红染色;ACTH:促肾上腺皮质激素。
讨论
NSS综合征是一个复杂的和神秘的（ enigmatic）神经内分泌情况,诊断和优化诊治一直在文献中有报道,最近的和严格的建议提出影像学标准,因此强调疾病的高发和潜在的惰性后遗症。肾上腺切除术后倾向于发生NSS综合征的危险因素尚不清楚，但一般认为包括显型进袭性库欣病。令人感兴趣的且常被忽视的库欣病（CD）队列可能是NSS综合征风险特别高的人群，他们表现出症状严重的疾病，但最初的神经影像学检查呈阴性，就像现在这个病例一样。很少有研究专门检查这些病人；然而,倾向于有一个小的肿瘤细胞产生极端的数量的ACTH的人群,也由此下游糖皮质激素可能是一个重要指数和领域可以在将来作进一步调查，特别是当考虑到在诊断垂体癌之前，肿瘤的生化行为像真正的癌,显示对高剂量地塞米松抑制试验缺乏预期的反应。考虑到这一点，我们建议所有患有NSS综合征的肾上腺切除术后患者，特别是那些在肾上腺切除术前鞍区MRI检查中呈阴性的患者，进行经常的MRI筛查，然而，适当的长期监测间隔仍是需要进一步研究的领域。
NSS综合征向垂体癌进展，最早由Robert Salassa医生于1959年报道，并在随后几十年里有零星的报道。出现垂体癌的患者的中位年龄为42岁(27-69岁)，66%为女性(n = 10)。最大记录的血清ACTH水平差异很大(80 - 280000 pg / ml), 和NSS综合征的处理相同,治疗方法包括手术切除联合放射治疗(n = 5, 33%),单独放射治疗(n = 5, 33%),单纯重复手术(n = 2, 13%),放疗之后行立体定向放射外科治疗(n = 1, 7%),有两例患者没有接受进一步治疗。从NSS综合征进展到确诊为垂体癌经过中位5年(范围1-31年)；转移的部位包括脊髓蛛网膜下腔、后颅窝和肝脏、其他颅内部位、骨和肺，这些部位都采用药物姑息治疗、手术、放疗或手术联合放疗治疗。总体中位随访时间为确诊垂体癌后的1年(范围为7天-4年)，最后一次随访时的总体生存率为27% (n = 4)。接受手术治疗的NSS综合征患者在诊断垂体癌后中位6个月死亡，这可能意味着更进袭性的病变。接受NSS综合征放射治疗的患者最后一次随访的中位时间为随访1.25年，其中3例患者在最后一次随访中生存。接受放射治疗NSS综合征的患者(中位值5年，范围1-31)与未接受放射治疗的患者(中位值7.5年，范围4-12年)在诊断为NSS综合征到进展为垂体癌的时间上没有统计学差异(p = 0.73)，但是，病例数量如此之少，很难得出有意义的结论。目前尚不清楚放射治疗如何影响进展出现垂体癌（PC）或局部的肿瘤控制，特别是对我们的病人是否会有助于肿瘤控制。需要收集更大的样本才能对辐射或任何治疗方式对NSS-垂体癌病例的疾病进展的影响做出任何实质性的要求(表1)。
表1:NSS综合征进展为垂体癌的文献综述。所有报道的Nelson-Salassa综合征进展为垂体癌的文献综述。
NSS: Nelson-Salassa综合征;PC:垂体癌;na:没有得到;RT:放射治疗;SA:蛛网膜下腔;PF:颅后窝;DC:死亡;d:天;m:月;yr:年;cyclophos:环磷酰胺5-FU：5-氟尿嘧啶。
与常见的NSS综合征的惰性肿瘤相比，垂体癌是一种普遍的进袭性和高度病态的恶性肿瘤，从诊断到死亡平均存活两年，这种预后在有中枢神经系统(CNS)以外的转移时会进一步降低。总的来说，最常见的垂体癌的转移部位包括中枢神经系统内的脊髓蛛网膜下腔和后颅窝，以及中枢神经系统外的肝脏。虽然我们的病人颅内静脉系统受侵袭和有巨大的颅骨转移病变显示有高度的全身性播散的可能性，但从未进行过体部成像，这在很大程度上是由于他在发现垂体癌转移证据后决定选择姑息治疗。
虽然基于小的样本，先前的报告中描述了从NSS综合征到垂体癌的中位进展时间为11年，是我们报道的患者在5年内进展的时间的两倍多。很难估计这在多大程度上是归因于治疗依从性差；尽管如此，特别是在他的疾病晚期，肿瘤的急剧增大突显垂体癌的能力，使其进入一个激烈的（violent ）临床轨道。事实上，一旦确诊，垂体癌通常是即将死亡的先兆，特别是在有NSS综合征的情况下，之后的中位生存时间下降到10个月——不到未有NSS综合征的垂体癌患者预期的无情的（grim）24个月的生存时间的一半。
NSS-垂体癌（PC）中很少报道详细的病理信息，Scheithauer等人对患者的转移性肝脏病变进行了详细描述，与原发性鞍区病变相比，患者的恶性细胞更大（ malignant cells appeared larger），分泌颗粒更典型（with more typical secretory granules），核多形性增加（with increased nuclear polymorphism）。我们的病人的转移性颅骨病变在突触素、染铬粒蛋白、细胞角蛋白AE1/3和ACTH方面呈阳性，但没有Crooke细胞——实际上与原鞍区病变的形态相同。然而，因为病理罕见，且疾病表现具有异质性，非中枢神经系统转移性疾病垂体癌患者的死亡率的影响尚不清楚。确定病理学特征和收集来自其他转移性垂体癌（PC）病变的临床数据应有助于进一步阐明这方面的垂体癌疾病。
鉴于之前报道稀缺(paucity),不可能建立筛选标准或预测的预测因素或分层监测,，尽管经常有注意到那些垂体癌患者会有增长模式的表型,在那些从没有发生过恶变的患者发生呈指数性的增长，而除了在大腺瘤（macroadenomas）同时侵袭海绵窦和鞍上空间之间有着弱的关联。有人提出一种理论来解释这种联系，即同时涉及这两种解剖空间的患者极有可能同时存在残留性疾病和某种程度的鞍区与蛛网膜下腔或静脉腔之间的医源性交通（ iatrogenically empowered communication），从而促进肿瘤的播散。有意思的是，Pernicone等人报道垂体癌（PC）最长的潜伏期间隔为18年，这在从未接受过颅脑外科手术的患者中得到了证实；因此，我们可以推测，即使该患者的肿瘤在其历史上的某个时间点发生了转化，但由于缺乏医源性破坏鞍膈或其他包被结构（encapsulating structures），可能延迟了最终的转移。虽然该报告没有提供足够的细节来描绘更完整的图像，但与我们自己病例的比较表明，局部侵袭可能是患者转移性扩散的先兆，因为患者没有手术通道，无法立即进入蛛网膜下腔或静脉内的腔隙（subarachnoid or intravenous compartments）。
结论
NSS综合征是一种复杂的疾病过程，虽然比以前估计的更为普遍，但通常描述为惰性的特发性临床病程。尽管如此，罕见的情况下，可能进展为垂体癌(PC)，包括有颅内和颅外转移，在这种情况下，之前的NSS综合征诊断意味着引人注目的更具进袭性的临床过程，往往导致在一年内死亡。垂体癌的侵袭性和高度恶性特点使手术治疗成为有效的姑息性治疗；然而，对许多患者来说，减压干预有明确的作用，通过对垂体癌(PC)进袭神经外科治疗，他们的生活质量可能会显著恢复，就像我们的患者一样，他的视力在诊断为垂体癌到死亡之间的4个月里得以保留。鉴于垂体癌的严重后果的巨大能力，我们建议密切随访和常规MRI监测患者的NSS进展或转移的证据，早期干预可能提供唯一的改善这种极其罕见和致命的疾病的可能性。