FDA 20210303培训-12
工艺验证与ICH Q7
学习目标
FDA为何想要我们验证我们的工艺？
我们要如何验证我们的工艺？
一 工艺设计
一 工艺确认
一 工艺核查
FDA如何使用验证数据？
药监当局
FDA有权利和义务检查并评估生产商执行的工艺验证。CGMP法规对药品生产的验证要求药品生产能高水平保证符合其理当具备的所有属性（21CFR211.100）
什么是工艺验证？
工艺验证是证明一个工艺可以生产出一种符合其既定质量标准的中间体或API的书面证据
挑战性问题
一 真VS假：大多数据DMF在初次提交时都含有验证数据摘要
什么是工艺验证？
工艺验证是证明一个工艺可以生产出一种符合其既定质量标准的中间体或API的书面证据
挑战性问题
一 真VS假：大多数据DMF在初次提交时都含有验证数据综述
一 真：大多数支持ANDA的DMF都有验证数据
完整性评估
如果执行了验证，则DMF持有人应提交一份验证综述
一 如果是灭菌的API，则需提交全部的灭菌工艺验证和无菌检测方法验证
在商业化销售一个工艺生产出的批次之前，生产商应获得了该生产工艺性能的高度保证
该保证应该是来自中试和/或商业规模研究的数据
挑战性问题
ICH M4Q第3.2.S.2.5节称“要包括无菌加工和灭菌工艺验证和/或评估研究”
真VS假：我的工艺不是无菌，亦不涉及灭菌，这意味着我不需要提交验证
挑战性问题
ICH M4Q第3.2.S.2.5节称“要包括无菌加工和灭菌工艺验证和/或评估研究”
真VS假：我的工艺不是无菌，亦不涉及灭菌，这意味着我不需要提交验证
假：该说法是指无菌处理和灭菌要包括，但并不是排除非无菌工艺的验证
我们为何要验证
有效的工艺验证对保证药品质量有很重要的贡献
质量、安全性和有效性是设计到药品中的
仅通过中控和成品检查或检测并不能充分保证其质量
生产工艺的每一步受到控制才可确保成品符合质量标准
我们如何验证
收集和评估数据
一 从工艺设计阶段到商业化生产
建立起科学证据证明一个工艺有能力持续交付高质量药品
所有API工艺一般应该按ICH Q7 12.12节所述执行前瞻性验证
应该在采用该API生产的制剂商业化销售之前完成
第一阶段---工艺设计
商业化生产工艺是在本阶段基于开发和放大活动获得的知识确定的
识别出可能影响API关键质量属性（CQA）的工艺参数
确定在常规生产和工艺控制中会用到的每个关键工艺参数的范围
第二阶段---工艺确认
对工艺设计进行评估，确定该工艺是否有能力进行重复的商业化生产
在工艺验证研究中应控制并监测关键工艺参数（CPP）
工艺验证应确认每个API的杂质谱在指定限度内
应编制验证报告，交叉引用验证方案，总结所得结果
第三阶段---持续工艺核查
在建立并确认了工艺之后，生产商必须在工艺的整个生命周期中将工艺保持在受控状态，即使有物料、设备、生产环境、人员和生产方法的变化
挑战性问题
真VS假：我们只需要做三轮验证
挑战性问题
假
无论是CGMP法规还是FDA政策均未说过生产工艺验证的最少批数
我们强烈建议尽可能采用客观有意义的指标（例如，统计学指标）获得足够的保证
样品数量应足以为批内和批间质量提供足够的统计学置信度
如果与所检查的特殊属性有关，置信度水平的选择可基于风险分析
我们如何使用验证数据
药物开发的目的是设计一个高质量产品及其生产工艺，从而持续交付产品的既定性能
应确定对于药品质量至关重要的原料药和生产工艺问题，并论证控制策略
从药物开发研究中所获得的信息和知识以及生产经验将提供科学理解，用于支持建立设计空间、质量标准和生产控制
质量不是通过检测进入产品的，质量应该是设计到产品中的
我们如何使用验证数据
有机会建立更为灵活的注册方法。为实现这种灵活性，申报人应展示一系列原料属性、生产工艺选择和工艺参数得到的产品性能的强化知识
没有灵活性
我们如何使用验证数据
可追溯性，以表格方式列出SM、中间体、中控检测和原料药的分析数据
我们如何使用验证数据
让我们能够追踪杂质的去向和清除情况
我们想知道哪些杂质可能被清除，以及如何被清除，你们如何知道他们被清除了
中控限度
除了取样要求外，CGMP法规还提供了建立中控标准的规范，作为工艺验证的一个方面
中间体应受控，以确保制剂成品满足其质量要求
中间体标准应来自之前可接受的工艺平均和工艺波动性估算，在适当的情况下使用合适的统计学方法计算得出
我们如何使用验证数据
中间体质量标准中的检测限度需要适合于所观察到的数据水平
中间体3
|
检测 |
限度 |
批次 2020-001 |
批次 2020-002 |
批次 2020-003 |
|
HPLC有关物质 |
||||
|
杂质1 |
NMT10.0% |
0.31% |
0.25% |
0.20% |
|
杂质2 |
NMT1.0% |
0.98% |
0.95% |
0.92% |
|
杂质3 |
NMT2.0% |
1.25% |
0.75% |
1.00% |
|
杂质4 |
NMT5.0% |
ND |
ND |
ND |
|
杂质5 |
NMT0.10% |
ND |
ND |
ND |
|
杂质6 |
NMT10.0% |
0.10% |
0.15% |
9.50% |
批次杂质含量报告
在申报资料中应提交所有批次原料药的分析结果
使用所拟商业化工艺生产的所有批次中任何高于鉴别阈水平的杂质均应鉴别
在建议的存贮条件下稳定性研究中观察到的所有降解产物如高于鉴别阈水平均应鉴别
质量标准中杂质列表
原料药质量标准应包括杂质清单
杂质应基于所拟商业化工艺生产的批次中发现的杂质
新原料药质量标准中所包括的有指定可接受标准的单杂被称为“特定杂质”
应提交杂质是否包括在质量标准中的理由，并包括对所拟商业化工艺生产的批次中观察到的杂质谱的讨论
质量标准中杂质列表
有机杂质
一 汇总在新原料药合成、精制和存贮过程中最可能产生的实际与潜在杂质
一 基于对合成中涉及的化学反应、原料有关的杂质的科学合理评价
一 限于根据所涉及化学反应和条件知识而合理预期的那些杂质
总结
工艺验证是证明一个工艺可生产出符合其既定质量标准的中间体或API的文件化证据
有效的工艺验证对保证药品质量有着重大贡献
有机会建立更为灵活的注册方法。为实现这种灵活性，申报人应展示一系列原料属性、生产工艺选择和工艺参数得到的产品性能的强化知识
感谢