寻找炎症性肠病的终极病因，需要重拾流行病学研究
Dr.X陪您读的第820篇文章
需要重拾流行病学研究，寻找炎症性肠病的终极病因
文献来源: Inflamm Bowel Dis. 2021 Mar 15;27(4):e43-e44
2020年5月，《Inflamm Bowel Dis》杂志发表了一篇研究，全面分析了过去25年来炎症性肠病（IBD）文献发表的主题和趋势。
通过分析最受欢迎的100篇文章，发现遗传相关的文献从1992年的0％急剧增加到2016年的13％，但是流行病学相关研究从1992年的12％下降到2016年的2％。
该趋势反映了IBD研究存在一些问题，研究热点出现了明显的变化，但并没有聚焦在解决核心问题。
研究表明，IBD发病率的急剧增加仅仅是最近一个世纪的现象，这表明环境中的某些因素（而非基因）起了主要作用。
但是，在基因和遗传领域花费了大量的精力和资源，但环境中致病因素的研究却缺乏资源。
在2001年发现第一个IBD相关风险基因NOD2 / Card15 / IBD1之后，又进行了一系列努力，最终通过分析成千上万的患者和对照，最终发现了200多个IBD风险基因，发表在了著名的学术期刊。
但是，这些基因单独或组合起来，都不能真正解释世界范围内IBD的地理和时间分布。
最近，IBD的研究工作已经从宿主的多组学分析，逐渐开始转移到了更为复杂和可变的肠道菌群的多元组学分析。但这引起了更多的困惑，并没有对病因给出更清晰的线索和解决方案。
与对基因相关深入研究相对比，通过流行病学相关研究寻找IBD病因的进展似乎相当缓慢，这很可能是因为缺乏资源、努力和兴趣，而不是缺乏线索。
事实上，大约在2001年发现IBD的第一个风险基因的同时，有研究发现消化蛋白酶（例如胰蛋白酶和胰凝乳蛋白酶）可以被非共轭（unconjugated）的胆红素灭活，但不能被共轭（conjugated）的胆红素灭活。
进一步的研究提示，饮食中的化学添加剂，例如广泛使用的人工甜味剂糖精和三氯蔗糖，可能通过抑制肠道细菌、由解离胆红素介导的消化蛋白酶失活等机制，在IBD中发挥了重要的致病作用。
这为IBD的病因提出了一种完整的假设，包括IBD的病因、发病机理，以及溃疡性结肠炎和克罗恩病之间的关系。
迄今为止，主流观点认为IBD的病因仍然未知。
但是，有多种因素，例如吸烟（克罗恩病风险增加，但对溃疡性结肠炎可能有保护作用），维生素D、总碳水化合物、麦芽糊精、单糖、总脂肪、饱和脂肪、不饱和脂肪、人造黄油、n-6和n-3多不饱和脂肪酸脂肪酸、亚油酸、α-亚油酸、油酸、DHA、蛋白质、红色和加工肉类、总乳制品、牛奶、奶酪、酸奶、蔬菜和水果、纤维、酒精、维生素C、维生素E、钙、铁、铝、钛、钾和钠、角叉菜胶、抗生素、避孕药、非甾体类抗炎药以及多种细菌、病毒和寄生虫，都可能与IBD相关。
然而，IBD的许多特殊的流行病学变化仍无法解释，因此IBD的主要致病因素仍有待确定。
但是，食品添加剂（如糖精、三氯蔗糖、甜蜜素、乙酰磺胺酸钾和乳化剂）可能是许多令人费解的变化背后的主要罪魁祸首之一。
数十年前的研究表明，IBD患者的甜食摄入量增加，但这种相关性似乎不足以判断IBD和糖之间的关系，而是其他原因。
最近一项为期10周针对年轻健康成年人的随机、平行、双盲、安慰剂对照的临床试验，研究了慢性三氯蔗糖摄入对血液中胰岛素和葡萄糖的影响。
该研究显示，每天摄入48 mg组和96 mg组的人群，由于消化功能障碍而导致血液胰岛素和葡萄糖的摄入率下降率分别为（10.9％）和5/46（15.2％），这表明三氯蔗糖等食品添加剂对消化系统存在不良影响。
需要强调的是，每天48mg的摄入量，远远未达到美国美国食品药品管理局（FDA）设定的食品添加剂每日可接受摄入量（ADI）（5 mg/kg/天）。而联合粮食及农业组织和世界卫生组织食品添加剂专家委员会（JECFA）设定的每日可接受摄入量（ADI）高达15 mg/kg/天。
值得注意的是，每天摄入48 mg三氯蔗糖的患者，不仅由于对消化系统的不良反应较高，而且对胰岛素水平、敏感性和葡萄糖耐量的不良反应也较强。
这项研究和其他研究的结果表明，三氯蔗糖导致的不良反应可能与肠道菌群失调有关，摄入剂量不良反应的安全阈值可能远低于目前的每日可接受摄入量（ADI）。
除了食品添加剂可能带来的复杂影响外，食品添加剂以及与之相关的数千种食品或饮料，还具有复杂的使用模式和不断变化的动态。
例如自1880年代首次销售糖精以来，糖精的使用多次增加和减少，不同国家和地区之间存在很大差异。
糖精于1977年在动物中被发现具有致癌性后，在加拿大被禁用，而在美国却未被禁用。而甜蜜素从1970年代初开始在美国被禁用，但从未在加拿大被禁用。
在加拿大、澳大利亚、新西兰、美国、欧盟、墨西哥、巴西、中国、印度和日本，政府监管部门对糖精使用的每日可接受摄入量（ADI）差异很大。例如美国的ADI为5 mg/kg/天，欧洲的ADI为15 mg/kg/天。
监管政策的差异可能会导致不同国家之间的巨大差异，这些食品添加剂在数千种食品和饮料中的广泛而复杂的使用，可能进一步导致不同性别、年龄段和种族之间的不同影响。
而且，即使不同食品添加剂看起来似乎具有类似的不良作用机制（例如非特异性抑制肠道细菌），但少量少量摄入这些人造甜味剂（糖精，三氯蔗糖和甜蜜素）也足以引起复杂的症状。
因此，IBD流行病学和发病机制令人困惑的现象背后，可能有一些简单的原因。
食品添加剂和IBD之间可能存在联系，这些线索不容忽视。
每种食品添加剂应单独评估，因为每种添加剂可能具有特殊的吸收、代谢和对肠道菌群的影响模式。
与基因或遗传学研究相比，流行病学研究可能会提供更多有关IBD病因的见解。
尽管诸如IBD之类的疾病可能受宿主、肠道微生物组和环境等多因素影响，但是IBD的主要原因和根本发病机制也可能很简单。
基于目前的一些线索，IBD的主要发病原因可能是肠道细菌普遍的、非特异性的减少，而IBD的根本机制可能是由于肠道细菌减少所导致的，由非共轭（unconjugated）胆红素介导的消化蛋白酶的失活，进一步导致消化道免疫功能异常。
因此，导致IBD患病率急剧增加的最重要因素，可能是现代社会卫生条件的改善和习惯的改善，而糖精、三氯蔗糖、甜蜜素和抗生素等药物，可能是造成许多无法解释的时间和地理上发病差异的原因。
建议进行更多的流行病学研究以发现IBD的病因，这有助于找到有效治疗和预防IBD的最终原因。
在这方面，流行病学和病因学研究将变得至关重要。
（本文仅供个人学习）