磷酸二酯酶[分布于肺部的主要PDE同工酶]

1、磷酸=酯酶1pDE]有3种同功酶：PDE1A、1B和1C，分别由不同的基因编码。PDE1的催化活性是通过两个caM结合区域来调控的，然而每种同功酶都有其被激活的独特ca 阚值。PDE1C可同等地水解cAMP和cq P，能下调葡萄糖刺激的胰岛索分泌 ]。PDEIA和PDE1B主要水解eGMP[ 。．3种PDEI的分布均有其确定的组织和细胞定位。PDE1B主要在脑和淋巴细胞表达，有丝分裂刺激后，其表达增加 ]。目前已知的 PDE }牵制剂有Vinpoeetin、Phenothiazine、SCH51866等，但它们缺乏特异性。鉴于PDE1基因钔多样性及其可能在Ca 和核苷酸信号通路发挥交互联系的作用，提示其在治疗中枢神经系统、心血管和免疫系统紊乱中有一定意义。2、磷酸=酯酶23种cGMP刺激的髓碴s POE2A1、A2和A3都是一个基困的产物，但由于各外显子连接的不同，它们的氨基蠼存在差异。PDE2显示出不同的组织和亚细胞分布。膜结合的酶存在于脑和心脏．而可溶性的酶则存在于肝脏和血小板。PDE2亦分布于T细胞．当抗原受体结合后，胸腺细胞PDE2活性下调。在胸腺细胞，依细胞内eGMP的浓度的不同．对cAMP代谢的控制可使PDE4转换为PDE2口]。与此相似，在血小板，PDE2的作用有赖于环核苷酸的浓度：低cAMP浓度时，PDE2的活性依赖于eGMP；高cAMP浓度时．无论cGMP存在与否．PDE2水解cAM P口]。在心畦．cAMP和eGMP的浓度相互依赖．提示PDE2和PDE3抑制剂可在治疗心绞痛、高血压和心衰中发挥作用。EHNA[erythro-9一(2-hydroxy一3-nonyt j adenine)为中等效能的PDE2选择性抑制剂；也是腺苷脱氨酶的强抑制剂，因此可致腺苷聚集．并经由受体调控cAMP水平。cGMP和腺苷的协同作用也有利于 心律失常的治疗 。3、磷酸二酯酶3人类PDE3的两种同功酶PDE3A 和PDE3B是分别位于染色体1 2和11上的不同基因的产物。PDE3A和PDE3B的催化区域均包含一互不相同的44个氮基酸插入段。这44个氨基酸的不同不仅使PDE3A 和PDE3B相互区分，亦使PDE3的催化部位有别于其它类型的PDEs。PDE3A 和PDE3B的mRNA 分布于不同的组织和细胞：在血小板、心脏和血管平滑肌富含PDE3A，而PDE3B 主要分布在脂肪细胞和T 淋巴细胞 “许多PDE3抑制剂被视作强效血管扩张剂和兼有抗血小板活性的药物而用于治疗心衰然而，前瞻性的随机的Milrinone生存评估测试显示：反复口服给予PDE3抑制剂Milrlnone会增加心衰病人的死亡率0 。故仅少数PDE3抑制剂如Milrinone、Aminone、Enoximone可以急性、短期静脉给药治疗心衰，同时须密切监泓病人是否会出现室性心律失常增加的情况。PDE3B抑制剂可调节T淋巴细胞功能，人类T 细胞以PDE3和PDE4占优势，PDE3和PDE4抑制剂相互协同．能强有力地抑制T细胞受体介导的细胞因子的产生和有丝分裂的扩增 。4、磷酸二酯酶4人类PDE4的同功酶具多样性，分4种亚型：PDE4A、4B、4C和4D。PDE4与多种炎性细胞的cAMP水解有关．因此．抑制PDE4可抑制免疫和炎症细胞。而且．cAMP介导气道平滑肌松弛。与口肾上腺素受体激动剂相比．PDE4抑制剂扩张支气管的作用较弱。PDE4 抑制剂Rolipram、Denbufylline、CDP840、CP80633、Ro20 1724等可能成为新型抗炎药物。 。CDP8~．0用于哮喘的治疗．CP80633能减少特异反应性的病人的皮肤病变部位的炎症 选择性PDE4亚型抑制剂的开发将有可能增强疗效而减少不良反应。新型、强效PDE4抑制剂1-pyridy|naph—thalene的一系刊衍生物显示出良好的抗哮喘作用且少有呕吐及心血管方面的不良反应 。5 磷酸二醋酶5与PDEsl和PDEs2不同，PDE5绝对专一地水解eGMP，且无同功酶。PDE5包含两个立体异构的cGMP结合位点．串联地排列于蛋白质的氨基端 eGMP与此两位点的结合并不直接影响酶的催化活性．但影响酶被PKA磷酸化的能力 。PDE5抑制剂有Zaprinast，Viagm CSilaenaft1)，E4021等。cGMP中介NO介导的内皮松弛和ANF介导的利尿作用。通过抑制PDE5丽使胞内cGMP升高将有利于高血压、充血性心力衰竭、冠状动脉疾病和心绞痛的治疗，且PDE5抑制剂尚有拭血小板和抗血栓活性。此外，PDE5抑制荆能降低肺动脉压力并对心率影响极少，有望成为新型的选择性的肺动脉扩张荆。E一4010是一种选择性的PDE5抑制剂．能够缓解缺氧所致的大鼠肺动脉高压。长期使用E．4010能降低monoer~aline所引发的肺动脉高压大鼠的死亡率“ FDA 已批准Viagra用于治疗男性阳痿和勃起功能障碍。人海绵体上主要分布有PDE5，还有PDE2和PDE3l2 。用PGE1和Forskolin研究结果提示阴茎平滑肌也可通过cAMP介导松弛 。因此，Viagra尚有可能通过cGMP中介的PDE3抑制而升高cAMP 发挥作用。在Via．gra的I期试验中，有3 的病人出现视觉徽染蓝绿色，可能是由于视网膜功能的短暂的、可逆性的改变而造成。这主要是因为Viagra，E4021等对PDE5和PDE6选择性不高所造成 ]。研制第三代PDE5抑制剂将对PDE5绝对专一性作用为方向。6 磷酸二醅酶6PDE6是光感受器细胞进行光转换级联反应过程中重要的酶。它的活性受异三聚体G蛋白的调控。视杆细胞PDE6全酶是一个四聚体蛋白质，它包括a、B两个大催化亚基和两个具有PDE6抑制作用的小7亚基。在暗反应光感受器，7亚基有低水平的PDE6活性。遇光后，视色素视紫红质激活视网膜G蛋白(即转导子)，使7亚基发挥抑制PDE6的活性。而且，除了水解eGMP的活性部位，a、p两个催化亚基有高亲和力的非催化cGMP的结台位点 这些非催化位点不直接调控在活性位点的cGMP的催化，丽是调控7亚基对催化亚基的亲和 。7 磷酸二醋酶7PDE7A1和PDE7A2是同一基因在表达上不同接合的变型，二者的mRNA均在多种组织中普遍表达口 。然而蛋白质的表达则有严格限制，提示PDE7的功能角色使其蛋白质的翻译受到高度调控。在T淋巴细胞中已发现PDE7A1活性和蛋白质。抑制PDE7可能有利于治疗某些免疫功能紊乱。8 其他磷酸=酯酶目前，还认定了PDE8、PDE9、PDE10和PDE11。PDESA是一种cAMP选择性酶，对非选择性PDE 抑翩剂1BMX 不敏感，但可被Dipyridimole所抑制。PDE9A是一种高度亲和性的cGMP专一的PDE，可被Zaprinast轻度抑制。PDE9缺乏与PDE2、5、6相似的cGMP结合的立体异构区域。PDEgA的mRNA 在肾脏高度表达 Ⅲ 。PDE]OA 水解cAMP和cGMP，其RNA 在警丸和脑组织中高度表达 。