导致遗传性乳腺癌的关键基因到底有哪些？你能答全吗？

2020 年中国女性癌症新发病例数前五的癌症分别是乳腺癌、肺癌、结直肠癌、甲状腺癌、胃癌。在大洋彼岸的美国，乳腺癌的发病也同样值得关切。据美国癌症协会公布的数据可见，美国 2020 年新增乳腺癌患者 27.6 万。

对乳腺癌的早诊早治一直被广泛关注，随着各种基因检测手段的更迭与检测成本的下降，乳腺癌易感基因的多基因检测已经于欧美地区广泛开展，而亚洲地区相对较少。但在选择哪些患者进行临床遗传学检测和检测程序中包含哪些基因方面仍存在相当大的争议 ^{[1, 2]}。因此，如何合理、有效的指导患者接受基因检测也是临床医师面临的重要问题。

面对种种争议和现存困难，以人群为基础，获取可用以评估与易感基因致病性突变相关的乳腺癌风险信息，以评估具有遗传致病性突变的女性的风险，并加以干预和管理显得格外重要。

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美国人群的研究成果

美国梅奥诊所 Couch 团队于 2021 年 1 月在《新英格兰医学杂志》上发表了一篇基于美国人群的乳腺癌相关易感基因研究 ^[3]。

这项以美国人群为基础的病例对照研究中，研究组招募了 32, 247 名乳腺癌女性（病例组）和 32, 544 名未患癌的女性（对照组），其中亚裔人群分别为 1, 282 及 1, 269 人。该研究设计并使用了一个自定义的多基因检测组进行测序，以确定该人群中 28 个癌症易感基因的种系致病性突变，并评估了每个基因的致病性突变与乳腺癌风险之间的关系。

在 12 个已知的乳腺癌易感基因（ATM、 BARD1、 BRCA1、 BRCA2、 CDH1、 CHEK2、 NF1、 PALB2、 PTEN、 RAD51C、 RAD51D 和 TP53）中，研究小组检测出 5.03% 的乳腺癌患者和 1.63% 的对照人群有上述基因的致病突变。其中，BRCA1 和 BRCA2 的致病突变与乳腺癌的高风险相关，比值比分别为 7.62（95% CI， 5.33 ～ 11.27）和 5.23（95% CI， 4.09 ～ 6.77）。PALB2 的致病突变与中等风险相关，比值比 3.83（95% CI，2.68 ～ 5.63）。

BARD1、 RAD51C 和 RAD51D 的致病性突变与雌激素受体阴性乳腺癌和三阴性乳腺癌的风险增加相关，而 ATM、 CDH1 和 CHEK2 的致病性突变与雌激素受体阳性乳腺癌的风险增加相关。在研究对象中，携带 PTEN 和 TP53 的致病性突变的女性数量有限，无法评估其与乳腺癌发病的关联。

其余 16 个候选乳腺癌易感基因（BLM、 BRIP1、 CDKN2A、 ERCC3、 FANCC、 FANCM、 MLH1、 MRE11A、 MSH2、 MSH6、 NBN、 RAD50、 RECQL、 RINT1、 SLX4 和 XRCC2），包括 MLH1、MSH2 和 MSH6 等错配修复基因与乳腺癌风险增加之间均无显著关联。

为进一步分析乳腺癌家族史与乳腺癌发病的风险关系。该研究进一步的对携带致病性突变的患者的一级亲属是否患乳腺癌进行了分析。在有家族史的研究对象中，BRCA1、BRCA2、CDH1 和 PALB2 的致病性突变与乳腺癌患病风险高度相关（比值比 ＞ 4），而 ATM 和 RAD51D 的致病性突变具有中度相关性（比值比 ＞ 2）。

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中国上海人群的研究成果

上海交大医学院附属仁济医院上海市肿瘤研究所、美国范德堡大学英格拉姆癌症中心发布的研究 ^[4]，系统分析了中国女性人群外显子组测序数据的乳腺癌遗传基因突变特征。该研究纳入了 831 例乳腺浸润癌患者（病例组）和 839 例未患癌的女性（对照组）。研究对象全部来自 1996～2000 年和 2002 ～2005 年入组的上海乳腺癌研究项目（SBCS-I 和 SBCS-II）以及上海妇女健康研究（SWHS）。

本研究选择了 11 个与乳腺癌致病相关的基因（BRCA1、BRCA2、TP53、 CDH1、 PTEN、 STK11、 NF1、 PALB2、 CHEK2、 ATM 和 NBN）和 14 个乳腺癌易感基因（ATK1、 BARD1、 BRIP1、 CHEK1、 FAM175A、 FANCM、 GEN1、 MRE11A、 RAD51B、 RAD51C、 RAD51D、 RECQL、 RINT1 和 XRCC2）。研究共发现 55 个致病性突变，其中 15 个为新发突变。7.8% 的乳腺癌患者组和 0.6% 的无病对照组中携带以上致病性突变。

在乳腺癌患者组中，具有 BRCA2 和 BRCA1 致病性突变的分别占 3.7% 和 1.6%。ATM、 CHEK2、 NBN、 NF1、 CDH1、 PALB2、 PTEN、 TP53 以及 BARD1、 BRIP 和 RAD51D 突变的有 2.5%。

与无致病性突变的患者相比，发生 BRCA1/2 致病性突变的乳腺癌患者，其有家族史的比例及分子类型为激素受体阴性的占比较高。

进一步的数据分析可见，与 BRCA1 致病突变相关的临床因素包括乳腺癌家族史和肿瘤激素受体状态，而对于 BRCA2 而言，乳腺癌家族史是唯一具有统计学意义的临床因素。

由于此研究关于乳腺癌分子分型的数据不完整，有近四分之三的患者没有 HER2 状态的数据，近四分之一的患者没有激素受体状态的数据。因此，这项研究未能全面的评估乳腺癌分子亚型与致病性突变的相关性。

03

乳腺癌的关键致病基因

两项研究均以人群研究为基础开展，纳入了未患病的正常人群作为研究对象。比较两者易感基因和候选基因的异同之处（见图 1），可见两项研究检测的基因中有 18 个相同（见表 1）。

（图 1 中美两项研究基因选择对比图）

根据研究结果显示 BRCA1、BRCA2、BARD1、RAD51D、ATM、CDH1和CHEK2 这 7 个基因在两项研究中均发生明显的突变，且有证据证明这些基因与乳腺癌的发生具有一定的相关性。尤其是 BRCA1 和 BRCA2 的致病突变与乳腺癌的高风险密切相关。由于研究资料受限，其他易感基因的致病风险无法准确评估。

（表 1 纳入的相同基因表）

另一项由英国乳腺癌学会联盟（Breast Cancer Association Consortium，BCAC）开展的涉及 25 个国家和地区的 11 万女性的大样本研究的测序结果也显示，ATM、 BRCA1、 BRCA2、 CHEK2、 PALB2、 BARD1、 RAD51C、 RAD51D 和 TP53 的蛋白质截断突变与乳腺癌的发病风险密切相关^[5]。其中 TP53 的估计值只是基于 7 名携带者的数据，并且置信区间较宽，对其的具体风险性与作用还有待进一步的研究。

这几项样本量较大的研究成果均强调了遗传性乳腺癌基因的变异在乳腺癌发病中的重要性。通过人群数据的综合分析，将有助于制定合理的乳腺癌指导方针。

这些研究结果为乳腺癌的早期检测和筛查提供了可靠信息，可指导乳腺癌患者的合理、科学进行基因检测。同时，对一般人群而言，其研究结果可改善携带遗传致病性突变基因的普通女性人群的临床管理策略。

策划：GoEun

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