技经观察 | 全球新冠病毒变异情况及其应对策略
全球新冠病毒感染人数已超1.3亿，随着病毒感染人数继续增加，新冠病毒变异正呈加速趋势。尽管大多数病毒变异不会影响病毒特性，现有的疫苗和治疗方法未来可能仍然有效。但是，突变不可控，如果放任病毒传播，完全有可能出现毒性更强、传染力更强、令疫苗无效的超级毒株。因此，当前最重要的是坚决遏制全球新冠疫情感染人数的继续增长，同时继续监测新冠病毒突变和研发新型疫苗。
一、全球新冠病毒变异情况
当前，全球新冠疫情进入第四波暴发周期，主要原因是变异病毒的快速蔓延，特别是英国变异毒株的广泛传播。从去年2月份发现D614G突变开始，新冠病毒一直在变异。D614G突变主要是增加了传播力，而到英国变异时，不光传播力增加，致死率也增加了。再到南非、巴西变异，出现了免疫逃逸的突变。不仅如此，巴西变异还衍生出第二代、第三代变异。最近在菲律宾发现的变异病毒，就是巴西变异的第三代变异。但菲律宾变异病毒因为发现时间短，还没有明确的研究。4月6日，美国总统拜登发出警告称，新冠病毒的新变种正在全美迅速传播，且新冠病毒检测呈阳性的（新增）人数也再次回升。
截至2021年2月，全球已发现至少30000多个新冠病毒的突变，超过75个突变为非同义突变，会导致病毒蛋白质发生改变，影响传播能力或致病能力。其中，当前最受关注、也是病毒传播能力改变较大的突变毒株主要是英国“B.1.1.7”、南非“501Y.V2”以及巴西“P.1”。
新冠病毒受体结合区域（RBD）十个重要位点突变的感染人数
这三种变异病毒的共同特点是都具有共同N501Y突变，也就是刺突蛋白（S蛋白）的第501个氨基酸突变，这会导致新冠病毒与人类血管紧张素2（ACE2）受体的结合力增强，从而使传染性显著增强。英国“B.1.1.7”传播速度提升了70%，致死率也增加35%。南非和巴西的变异毒株还存在E484K突变，也就是S蛋白第484位氨基酸发生变化，从谷氨酸（E）变成了赖氨酸（K）。这会导致中和抗体（体液免疫）对变异病毒的抵抗效力下降，而不会影响细胞免疫的保护作用。南非“501Y.V2”不仅传染性更强，而且具有更强的免疫逃逸能力，可使mRNA疫苗（mRNA-1273）免疫血清的体外中和活性下降5~10倍；巴西“P.1”的感染能力是早期新冠病毒毒株的2~2.5倍。
新冠病毒的变异不仅会导致其传染性和致病性的增强，还可能会导致易感染群改变、检测工具失灵、中和抗体与疫苗效果减弱甚至失效等一系列风险。
例如，芬兰已发现一种新型变异新冠病毒“Fin-796H”，其基因序列与已知新冠病毒毒株存在一定差异，可能无法通过核酸检测的方式被筛检出来。
美国新墨西哥州洛斯阿拉莫斯（Los Alamos）国家实验室的研究人员发现来自英国的变异新冠病毒“B.1.1.7”与来自美国加州的变异新冠病毒“B.1.429”混合形成新的合体病毒。该合体病毒具有多重变异，且同时拥有B.1.1.7的易传播性和B.1.429的抗药性特质。
美国立卫生研究院（NIH）等机构研究发现，南非新冠变异病毒“501Y.V2”能够逃逸中和抗体，使mRNA疫苗效果下降。
丹麦发现一种新的变异新冠病毒菌株，与之前南非发现的变异新冠病毒B.1.351和巴西发现的变异新冠病毒P.1均存在相似之处，其在母株基础上多了棘蛋白突变，这可能会让该新变种易于躲避抗体，使过去曾感染过新冠病毒的人再次被感染的风险增加。
美国强生公司和诺瓦瓦克斯医药公司（Novavax）两种疫苗的人体实验结果显示，疫苗对南非变异的保护率有较明显的下降，防护效果分别为57%和60%。
二、全球针对变异新冠病毒的疫苗研发进展
（一）美国Moderna公司采取两种mRNA疫苗策略应对新冠病毒变异
美国mRNA疫苗生产公司Moderna正尝试以多种方式应对变异新冠病毒，具体措施包括：一是对mRNA进行调整以整合新突变核酸序列，研发专门针对南非变异新冠病毒的加强针；二是增加现有疫苗的接种次数，即在现行接种程序中增加第三剂现有疫苗的接种。Moderna公司采用的mRNA疫苗研发技术路线，在应对新冠病毒变异时优劣势明显，优势在于mRNA疫苗是一种核酸疫苗，十分容易修改遗传信息，只需将新的突变抗原的基因序列替换当前病毒抗原的基因序列，最快仅需六周时间。劣势在于mRNA疫苗只靶向新冠病毒的刺突蛋白，而灭活疫苗包含整个病毒的所有蛋白。当刺突蛋白发生突变时，mRNA疫苗很容易失效。
（二）英国牛津大学针对变异新冠病毒开展“混合接种多种疫苗”试验
英国牛津大学发布消息，该校研究人员将启动探索首剂和第二剂“加强针”接种分别使用不同新冠疫苗的可行性临床试验。该试验得到英国政府疫苗工作组700万英镑（约合968万美元）资金支持。研究人员将首先评估牛津大学与英国阿斯利康制药公司联合研发的疫苗，以及美国辉瑞公司与德国生物新技术公司合作研发的疫苗交替使用的效果。混合接种不同款疫苗的免疫策略此前已用于埃博拉等传染病防控中。新冠疫苗混用试验有可能增强人体免疫反应，产生更高的抗体水平并持续更长时间。研究人员表示，该试验有可能为针对更多新的变异毒株提供线索。
（三）德国生物技术公司CureVac与法国葛兰素史克（GSK）合作开发多价mRNA疫苗
德国生物技术公司CureVac与法国葛兰素史克（GSK）公司达成1.5亿欧元的合作协议，将共同使用单价和多价研究方法，开发和生产多种mRNA候选疫苗。多价疫苗是指包含两种及以上病毒抗原类型的疫苗，可对多种病毒变体提供更广泛的防护。该合作计划已启动，预计将于2022年提供该疫苗。
（四）英国诺丁汉大学研发同时针对病毒表面蛋白和内核蛋白的新一代疫苗
当前获批使用的mRNA疫苗和腺病毒疫苗均基于新冠病毒表面的刺突蛋白遗传序列。英国、南非和巴西出现的新冠病毒变异毒株，均发现刺突蛋白已发生变异，这也导致现有新冠疫苗的保护效果下降。英国诺丁汉大学正在开发一种新疫苗，既包含刺突蛋白，也包含“核衣壳”蛋白的一部分。核衣壳蛋白可以包裹并保护病毒的遗传物质，可触发强烈的T细胞反应，这是免疫系统中针对抗体的独立分支。此外，核衣壳蛋白的变异速度相对更缓慢。该疫苗于2021年春季晚些时候开始进行早期临床试验，相关试验由Innovate UK资助。
（五）法国公司瓦尔内娃（Valneva）正在研究一种使用全病毒的多价灭活疫苗
法国公司瓦尔内娃（Valneva）正在研究一种使用全病毒的灭活疫苗，这种疫苗可能比已批准的病毒更具优势。因为它使用完整病毒，可使免疫系统潜在地对所有可能的表位形成反应。此外，该公司还将在疫苗中添加能够增强人体免疫反应的佐剂。该公司可能会在2022年春季推出多价版本的Valneva疫苗并寻求审批上市。
（六）比利时初创公司MyNeo正在通过机器学习方法，研发一款“通用”疫苗
比利时的初创公司MyNeo正在尝试使用机器学习来预测哪些病毒表位将触发最强的免疫反应。这些蛋白质对病毒的生命周期至关重要，使病毒将无法通过突变逃脱疫苗。例如，新冠病毒内部存在一种N蛋白，它包裹在RNA（病毒的遗传密码）周围，对帮助病毒在细胞内复制起着关键作用。因此，在所有冠状病毒中，N蛋白都非常相似。
比利时另一家公司eTheRNA具有制造mRNA疫苗的能力，并且还开发了一种专有佐剂，称为TriMix，可显著增强人体对疫苗T细胞和B细胞的反应。目前，MyNeo公司与eTheRNA合作，计划通过筛选重要的保守抗原蛋白（如N蛋白），并结合TriMix佐剂，共同研发新一代通用新冠疫苗。
（七）美国Novavax公司研发的疫苗对英国变异病毒有效
美国Novavax公司3月11日表示，该公司研发的新冠疫苗在英国进行的试验中，对最初版本的新冠病毒的有效率高达96%，为目前最高有效率。该公司表示，在接种其疫苗的人群中，没有出现任何一例重症病例或死亡病例，表明该疫苗可阻止新变种病毒带来的更坏影响，起到100%保护作用。试验数据显示，该疫苗对英国变种病毒的有效率为86%，对两种新冠病毒的总和有效率为90%。
三、美国针对新冠病毒变异采取的应对策略
（一）美国在应对病毒变异方面的技术储备与研究计划
1. DARPA针对病毒的研究及技术储备
美国国防高级研究计划局（DARPA）长期布局各类前瞻性研究项目，其中病毒方面已资助了一系列研究项目，为美国更高效应对新冠病毒变异提供了许多可供选择的技术工具。例如，“应对新发传染病的医学防备计划”（PREEMPT）项目，旨在模拟病毒在动物种群中潜在进化方式，评估动物向人类传播疾病的风险，防范病毒的跨物种跳跃。“干预和与病毒共同进化的预防和治疗”（INTERCEPT）项目，旨在开发出能有效对抗广谱病毒，且能和病毒协同进化并超越新变异毒株的疗法。“预测传染性”（Prometheus）项目，旨在提升预测病毒传染性的能力，以限制疾病传播。“利用基因编辑技术进行检测”（DIGET）项目，旨在将基因编辑纳入分布式健康生物监测的探测器中，并对新兴病和工程致病性威胁进行快速需求点诊断，首要目标是在几分钟内为医疗决策者提供有关健康威胁的全面、具体和可靠的信息，以防止疾病传播，并及时部署应对措施，提高诊断后的护理标准。
2020年底，DARPA领导、美国陆军研究实验室参与的一项为期18个月的研究项目，旨在开发一种能以足够的灵敏度、特异性和速度检测空气中新冠病毒的独立生物气溶胶监测仪，从而能在室内出现传播和感染前采用实际操作进行控制。一旦研制成功，该传感器将可提供新的公共卫生监测机制，并为就业、旅行和学校创造更安全的条件。美国陆军研究实验室的生物检测技术是在作战环境中实现持久生物传感的关键技术，其先进的PCC生物检测技术可用于捕获新冠病毒的组件。
2. IARPA的增强核酸序列计算能力计划，有助于加强生物防御能力
IARPA的“威胁性功能基因组的计算与评估”（Fun GCAT）计划旨在开发下一代计算和生物信息学工具，以改进DNA序列筛选，通过基于功能的威胁表征来增强生物防御能力，并提高研究人员对未知核酸序列相对危险性的认识。这些工具将增强分析核酸序列的计算能力和功能，通过与已知病毒的威胁能力进行比较，将潜在威胁归因于已知和未知基因，并有助于筛选和识别相关序列，包括与病毒的发病机制和毒力有关的基因病毒威胁、细菌威胁和毒素。
3. 美国国立卫生研究院宣布成立新兴传染病研究中心（CREID），计划在全球开展病毒检测和跨物种传播研究
美国国立卫生研究院（NIH）宣布成立“新兴传染病研究中心”（CREID），将与其他28个国家的同行机构合作在全球开展多学科调查，以监测病毒和其他病原体的分布及病毒外溢风险等。NIH将在未来五年内向该中心投资8200万美元，主要用于病毒监测、新发病毒预警、病毒外溢机制研究、诊断方法和试剂开发以及人类免疫反应研究等。CREID在全球不同地区的研究重点不同。例如，在中美洲和南美洲主要开展“虫媒病毒”（如寨卡病毒、登革热病毒）调查，在东非和中非主要研究MERS等冠状病毒，在西非重点研究埃博拉病毒和拉萨热病毒等，在亚洲（尤其东南亚）主要对冠状病毒和虫媒病毒进行研究。
（二）美国疾病预防与控制中心（CDC）通过加强病毒监测，应对变异新冠病毒
美国疾病控制与预防中心（CDC）投资190亿美元用于“检测、追踪、监测、遏制和缓解新冠病毒的传播”。美国CDC通过以下5种方法来进行基因组监测，追踪新出现的变体：
一是领导国家新冠病毒应变监测（NS3）系统。自2020年11月以来，CDC定期从州卫生部门和其他公共卫生机构接收新冠病毒样本，以进行基因组测序并对病毒的特性进行鉴定和进一步评估。2021年1月25日，NS3系统扩大规模，每周可处理750个样品；
二是与商业诊断实验室合作。CDC正与大型商业诊断实验室合作，在美国各地对样本进行测序。这些实验室将每周对6000个样本进行测序，并有能力根据国家的需要扩大规模；
三是与大学合作。CDC与七所大学签订合同，与公共卫生机构合作进行基因组监测研究。这些研究旨在对全国不同地区的病毒基因组学和分子流行病学提供更深入的了解；
四是支持州、地区、地方和部落卫生部门。自2014年以来，CDC的高级分子检测计划一直在将下一代测序和生物信息学能力整合到美国公共卫生系统中。为进一步支持这些机构，CDC于2020年12月18日通过流行病学和实验室能力计划从冠状病毒补充资金中拨款1500万美元；
五是领导新冠病毒测序用于公共卫生应急响应、流行病学和监测（SPHERES）联盟。从大流行初期起，CDC领导了一个国家实验室联盟，对新冠病毒（SPHERES）进行测序。SPHERES联盟由160多个机构组成，包括学术中心、行业、非政府组织和公共卫生机构。通过这种协调，基因组数据通过公共数据库，供公共卫生专业人员、研究人员和行业使用。
（三）美国国会推出《跟踪新冠病毒变体法案》
2021年2月4日，美国推出新的两院制立法《跟踪新冠病毒变体法案》，通过为疾病控制与预防中心（CDC）提供20亿美元，来建立一项强有力的、基于国家序列的监测项目，以支持拜登总统的《美国救援计划》。该计划包括重点确定并解决新出现的变异新冠病毒，并为大幅提高美国的测序、监测和疫情分析能力提供资金，使之达到抵御危机所要求的水平。《跟踪新冠病毒变体法案》对于保护公共健康和国家安全以及抵抗新冠肺炎的新一轮大流行至关重要，同时为新出现的威胁做好准备。
（四）美国食品药品监督管理局（FDA）正在合作开发可检测病毒变异的新核酸检测试剂
美国食品药品监督管理局（FDA）表示正在与开发人员合作，通过数据分析评估所有当前授权的新冠病毒核酸分子检测工具。新冠病毒突变的潜在后果可能包括传播速度更快，规避特定诊断测试工具，对治疗剂的敏感性降低以及规避疫苗诱导的免疫能力等。FDA目前正在密切跟踪已审批的检测工具、药物和疫苗的效果，并研究开发能有效检测出突变病毒的诊断测试工具。
（五）美国谷歌公司资助建立全球变异新冠病毒追踪数据库
全球变异新冠病毒追踪数据库由来自牛津大学、哈佛大学、东北大学、波士顿儿童医院、乔治敦大学、华盛顿大学和约翰霍普金斯健康安全中心等世界各国的研究人员共同创建，由谷歌公司主要资助，旨在研究变异病毒传播速度的快慢、当前疫苗对其有效性及其免疫性能持续的时间等问题，不仅适用于当前的新冠大流行，更是为今后妥善应对可能出现的其他病毒威胁打下坚实基础。该平台是目前最详细的变异新冠病毒数据库，包含多达40个变异新冠病毒的相关信息、感染者首次出现症状和检测阳性的日期及其行程史等海量数据，并根据大流行的发展状态而随时更新，有望在未来几个月发挥关键作用。
该平台的建立让全球研究人员能够收集并共享数据，加强对变异病毒的跟踪能力，这是未来抗疫以及防止病毒大流行的关键。
四、其他国家应对新冠病毒变异的新举措
（一）欧盟启动“HERA孵化器”计划
为应对变异新冠病毒、迅速开发和生产对其更有效的疫苗，欧盟委员会于2021年2月宣布启动“HERA孵化器”计划，将汇集并利用科学、工业和公共机构的所有可用资源使欧洲有能力应对变异新冠病毒的威胁。
这项旨在加强疫情防御、提高开发针对变异病毒的疫苗能力的计划主要包括三项关键措施：一是持续监测和分析新冠病毒的新变种。通过基因组测序提高描述变异病毒特征的能力，并与所有致力于开发新的、适应性疫苗的利益相关者无缝共享有关新变种的信息，对应高度关注的逃逸变体达成共识。二是研发新型疫苗，以更好地针对降低现有疫苗有效性的变异病毒。欧盟将支持从事疫苗改进或新疫苗开发的公司，并启动欧盟范围内的临床试验网络（VACCELERATE）来促进临床试验。三是快速且大规模生产针对变异病毒的疫苗。通过升级现有的高级采购协议（APA）或与致力于生产适应性适应疫苗的制造公司签订新的APA，并让各公司提交可靠的疫苗生产计划，以明确显示欧盟生产疫苗和快速供应的实际能力。
为实现该计划的目标，欧盟将采取两项举措：加快监管程序和提高工业生产。通过加快批准适应性疫苗、探索在欧盟层面引入疫苗的紧急授权、提供有关数据要求的指导、支持将儿童纳入临床试验的研究来加快监管程序；通过监控供应链，解决生产瓶颈、支持生产针对新变种的疫苗、建立自愿许可机制，促进技术转让、通过“欧盟工厂”（EU Fab）项目提升制造能力来提高工业生产。
该应急计划将应对并解决短期到中期的威胁，同时为未来做好准备。作为欧洲卫生应急准备和响应管理局（HERA）的先锋，HERA将提供一个使欧盟能在未来更好地预测和应对流行病的结构体系。
（二）英国建立新冠病毒基因工程联盟（COG-UK）
新冠病毒基因工程联盟（COG-UK）的建立旨在为英国政府和英国国家医疗服务体系（NHS）提供大规模、快速的全基因组病毒测序，其变异检测系统已成为全球其他地区的黄金标准。COG-UK使用两种方法追踪变异新冠病毒的出现和其传播，一是数据驱动的方法，使用自动统计分析、系统发育研究和日常工作比对来生成关于已测序病毒群中存在的突变及其频率的报告；二是查找并跟踪已在实验室实验中被认定为潜在重要突变的靶向方法，重点追踪可能影响人类免疫系统的变异病毒。该联盟每周都会在线上更新并公开其突变总结报告。目前，英国已完成全国性的病毒基因测序工作，获得30多万个新冠病毒基因组数据。
（三）以色列的新冠病毒快速鉴定技术
以色列生物研究所的研究人员开发出基于液相色谱-高分辨率质谱联用（LC-MS/MS）分析的快速特异性新冠病毒鉴定技术。快速可靠的临床诊断对有效控制病毒传播至关重要，该病毒鉴定方法可在2.5小时获得结果，可用于对变异新冠病毒做出快速分析，将有助于研究人员加快新疫苗的研发速度。
新冠病毒鉴定的标准方法是高灵敏度的实时定量聚合酶链反应（RT-qPCR），但这种方法依赖于专门的试剂，且可能产生错误结果。因此，基于不同方法的额外分析可能帮助精准鉴定。基于LC-MS/MS的新方法结合了一个多步骤程序，从病毒蛋白质的所有可选硅衍生胰蛋白酶肽中合理地选择一组可靠标记，然后监测衍生自纯化蛋白的胰蛋白酶消化物、细胞培养的新冠病毒和掺有病毒的鼻咽拭子基质的肽，最终测定基于用于新冠病毒鉴定的六种独特和特异性的肽标记。该方法可作为RT-qPCR检测方法的补充来使用，以增强鉴定准确性。
五、关于我国应对新冠病毒变异风险的对策建议
（一）全球合作抗疫，加强病毒核酸检测，密切监测病毒变异情况
仅少数国家能够成功防疫是远远不够的，如不开展跨国合作，变异病毒将会跨国传播并继续变异出新的毒株，再次冲击已成功防疫的国家。因此应加强全球合作，共同应对变异新冠病毒。我国应积极倡导在世卫组织框架下，开展全球疫情同步防控，加强对疫情的遏制，采取更强有力的措施。对一些国家采取不负责任的疫情防控方法甚至推行“群体免疫”等，应当予以谴责，这将加速病毒变异，威胁全人类生命安全。
我国可更加积极地倡导和呼吁，让更多国家参与共建人类卫生健康共同体。我国可建立区域性的冠状病毒监测网络，对新冠病毒的监测和预警前移，及时发现各类风险并及时采取入境防范措施，将风险抵御在国门之外；另一方面，要不断更新国内的新冠病毒监测工具，提高疫情察觉的灵敏度。
（二）对已获批上市的新冠疫苗，要持续测试其对各类变异新冠病毒的防护效果
我国已有多款新冠疫苗获批上市，并在全国开展大规模的疫苗接种工作。针对新冠疫苗不断变异的问题，我国持续开展已上市疫苗的有效性测试临床试验，并积极在海外尤其是变异新冠病毒高发的国家，合作开展新冠疫苗有效性测试。根据测试结果，能够更加有效的评估变异新冠病毒对我国民众的风险甚至导致疫情大规模暴发的可能性，合理制定疫情防控政策。
（三）通过财政补贴和奖励措施，持续支持和资助科研机构和企业研发各种类型的新冠疫苗
我国在新冠疫苗研发方面起步早、布局广，在6条疫苗研发管线全面推进新冠疫苗的研发。但是，我国目前在研的新冠疫苗，绝大多数是针对原始新冠病毒毒株。由于我国疫情很快得到控制，国内新冠病毒感染人数几乎清零，这种情况下使我国国内新冠病毒的毒株类型十分有限，因此在研发变异新冠病毒疫苗方面具有先天劣势。我国政府应通过财政补贴和奖励政策，鼓励科研机构和企业积极研发新冠疫苗尤其是针对变异病毒的潜在疫苗，在mRNA疫苗、多价疫苗，多款疫苗混合使用、三针及以上强化注射型疫苗等方面全面布局。鼓励我国科研单位、企业和医疗机构与海外相关单位合作开展疫苗研发和临床实验工作。
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