【案例】惊天逆转！伴间质性肺病肺癌使用奥西替尼有效！！

对于含有表皮生长因子受体（EGFR）突变的非小细胞肺癌（NSCLC），酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）优于细胞毒性药物，主要是在无进展生存方面。

奥西替尼是第三代EGFR-TKI，已获批准用于EGFR突变型NSCLC的一线治疗和EGFR T790M阳性NSCLC的后期治疗。

话题推荐：

之前存在的间质性肺疾病（ILD）是TKI相关ILD的一个危险因素。而研究表明细胞毒性药物对于患有ILD的肺癌患者是相对安全的，关于TKIs安全性的证据尚缺乏。

抗合成酶综合征（ASS）的特征是血清中存在抗氨基酰基转移RNA合成酶（anti-ARS）抗体、肌炎、发烧、多发性关节炎、雷诺现象、技工手和ILD。ILD在75%-95%的ASS病例中可见，有时是其唯一的初始表现。

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雷诺现象

雷诺现象又称间歇性手指皮色改变、肢端动脉痉挛现象、继发性肢端动脉痉挛现象，指在寒冷刺激、情绪激动、长期使用震颤性工具，以及多种疾病影响下，诱发的血管神经功能紊乱，导致肢端动脉阵发性痉挛、血流暂时减少或中断，随后扩张充血的特征性病变，伴疼痛和感觉异常为特征。呈现四肢末端皮肤颜色间歇性苍白、发绀和潮红的变化。

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技工手

技工手指双手手指外侧和掌面皮肤表皮增厚，粗糙，出现角化、裂纹、脱屑，交替出现暗黑色或污垢样皮疹，甲根皱襞可见不规则增厚，甲周呈毛细血管扩张，好似长期进行油污操作的手。

抗ARS抗体阳性的患者可能患有复杂癌症，据报道患病率为12%。在这种情况下，ASS被认为是一种副肿瘤综合征。

2021年3月7日，《胸腺癌》期刊报道了一例66岁男性肺腺癌（cT2aN3M1c，IVB期，EGFR基因突变外显子21 L858R）并伴有抗合成酶综合征合并肺间质性肺病（ASS-ILD）的患者，已成功用奥西替尼治疗。

案例分析

一名曾经有吸烟史的66岁男子，因呼吸困难入院就诊。体温是36.6°C，呼吸过速，经皮氧饱和度为95%（通过鼻插管供氧，流速为2升/分钟）。

体格检查发现四肢有雷诺现象，双肺有细裂纹，但无皮肤表现和肌肉无力。

血液样本显示C反应蛋白（CRP）、乳酸脱氢酶（LDH）、唾液化碳水化合物抗原（KL-6）、癌胚抗原（CEA）和细胞角蛋白19片段（CYFRA）水平升高。肌酸激酶（CK）水平正常，未检出抗核抗体。

胸部电脑断层（CT）扫描显示双侧磨玻璃影（GGOs）伴实变，右肺胸腔积液，右肺上叶结节，纵隔淋巴结病变。行支气管镜检查，右中叶支气管肺泡灌洗液分析（S4）显示淋巴细胞占细胞总数的80%。

此外，对纵隔淋巴结（4R）标本的组织病理学检查显示，肿瘤细胞具有乳头状结构，通过免疫组化检测，甲状腺转录因子‐1（TTF‐1）和天冬氨酸蛋白酶A阳性。

于是，患者被诊断为腺癌（cT2aN3M1c, IVB期，骨和脑转移，EGFR基因突变21 L858R外显子）和ASS-ILD。

图注：第1天(上行)和第133天(下行)的胸部计算机断层扫描图像。第133天以上病灶均较第1天有所改善。

甲泼尼龙（1000mg）给药3天，然后口服泼尼龙（60mg /天）和他克莫司（5mg /天）。随后，CRP和LDH水平恢复正常，KL-6和CEA水平下降，胸部X线放射学改善。

脑转移患者行立体定向放射治疗后，开始服用奥西替尼40mg /d，患者出院。在第133天（奥西替尼治疗的第33天）进行CT扫描，当原发病灶显示部分反应，双侧间质阴影显示改善。

此后，患者出现奥西替尼所致的肾功能不全；奥西替尼的剂量随后降低到每隔一天40mg。他克莫司在第314天停用，泼尼松龙在减量后342天停用。

第348天，患者因发烧和脱饱和而重新入院。双侧肺浑浊和扩大的原发肺肿瘤符合病情进展。血检显示以下水平升高，这反映了肿瘤的进展和炎症的复发：C反应蛋白为4.07 mg / dl；血清乳酸脱氢酶（LDH）为357 U / L；KL-6为799 U/ml；癌胚抗原（CEA）为12.7 ng/ml。

在类固醇脉冲治疗后，口服强的松龙和他克莫司，二线化疗启动卡铂和白蛋白结合型紫杉醇。该患者目前正在接受治疗。

图注：第348天(上行)和第387天(下行)的胸部计算机断层扫描(CT)图像。第348天观察到肺原发肿瘤增大(箭头所示)和双侧复发性磨玻璃样影(GGOs)伴实变。第387天，原发病灶保持不变，双侧阴影消失。

讨论

1、在该案例中，与肺癌同时发现的ASS被认为是副肿瘤综合征。该患者也首先接受了糖皮质激素治疗，然后进行了全身化学疗法。由于ASS有望通过有效的肺癌治疗来控制，因此使用奥西替尼治疗了患者，因为它在全身性病变中具有疗效。

因此，在没有明显药物诱导的ILD的情况下实现了肿瘤的收缩。尽管在停用糖皮质激素后，糖皮质激素生成仍处于控制状态，但糖皮质激素生成与肿瘤进展同时发生，支持了糖皮质激素生成的副肿瘤起源。

2、在接受奥西替尼治疗的非小细胞肺癌患者中，与药物相关的ILD发生的频率以前曾被报道为2%-4%。在该病例中，告知患者药物诱发的潜在ILD加重后，还是选择奥西替尼是因为它对全身病变有疗效。直到肿瘤进展复发，患者才出现药物诱导的ILD。

3、尽管在患有ILD的患者中使用TKI需要慎重考虑，该病例表明奥西替尼可能是伴有副肿瘤性ILD的EGFR突变型NSCLC的一种治疗选择。

参考来源：

https://onlinelibrary.wiley.com

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