速递 | RNAi治疗乙肝再获积极结果，长期降低病毒抗原有望“唤醒”人体免疫反应
▎药明康德内容团队编辑
日前，线上举行的EASL国际肝脏大会（ILC2021）落下了帷幕。在这届大会上，多家公司汇报了在研疗法在治疗慢性乙型肝炎方面的最新进展。药明康德团队日前报道了Vir Biotechnology公司的 。今天，我们来看一看Arbutus Biopharma公司的RNAi疗法的最新结果。这一研究结果也入选了“ILC最佳”（best of ILC）的大会总结。
慢性乙型肝炎是一种由HBV引起的可能危及生命的病毒性肝脏感染，可导致肝硬化和肝癌。慢性乙肝之所以难于治愈，除了HBV在体内复制以外，病毒生成的大量蛋白会抑制人体的免疫反应，导致免疫细胞无法起到控制病毒复制的作用。因此，想要重新激发免疫细胞的功能，需要降低病毒蛋白的表达。
AB-729是一种靶向肝细胞的RNAi药物，采用了Arbutus开发的新型共价偶联N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）递送技术，能够皮下注射。在临床前模型中，AB-729可以抑制HBV病毒复制，减少所有病毒RNA转录副本，并降低所有HBV抗原，包括乙型肝炎表面抗原（HBsAg），在所有HBV基因型中显示出泛基因型活性。
▲AB-729作用机理（图片来源：参考资料 [2]）
试验入组年龄在18-65岁间的成人HBV感染者，这些患者之前接受过至少6个月的稳定核苷（酸）类似物治疗。试验中，受试者分别接受三种不同给药时间间隔与给药剂量的治疗方案，分别为4周一次给药60 mg、8周一次给药60 mg、和4周一次给药90 mg。
试验数据表明，所有给药方案均导致HBsAg显著下降，75%（15/20）的受试者HBsAg下降至100 IU/mL以下。在给药20周时，所有给药方案中，受试者的HBsAg水平呈现出一个持续且稳定的平台期。
▲所有给药方案均可提供持续且强大的HBsAg降低（图片来源：参考资料 [2]）
此外，在4周一次给药60 mg的患者中，一名患者HBsAg水平降低后，出现血浆中干扰素-γ（IFN- γ）水平升高（下图A）。此外，在5名可评估受试者中，3名患者身上观察到HBV特异性T细胞的增殖，或HBV特异性T细胞表达的IFN- γ水平升高（下图B）。这些生物标志物水平的升高显示，使用AB-729长期抑制HBsAg水平之后，可能重新“唤醒”人体免疫系统对HBV的特异性应答。
▲AB-729导致HBV特异性免疫应答增加（图片来源：参考资料 [3]）
在安全性方面，直到给药48周，AB-729显示出良好的安全性和耐受性特征。
Arbutus的首席开发官Gaston Picchio博士说：“基于长达一年的给药，AB-729的有效性和安全性数据表明，在即将进行的2a期临床试验中的合适剂量是每8周给药60 mg。此外，虽然可评估受试者数目有限，但长期给药的评估数据显示出HBV特异性免疫应答增加，为包括免疫调节剂在内的联合治疗提供了可能。”
参考资料：
[1] Arbutus Announces New Data on AB-729 and AB-836 Programs with Presentation of Five Abstracts at the EASL International Liver Congress™ 2021 - All Selected for Best of ILC™. Retrieved June 27, 2021, from https://investor.arbutusbio.com/index.php/news-releases/news-release-details/arbutus-announces-new-data-ab-729-and-ab-836-programs
[2] Repeat dosing of the GalNAc-siRNA AB-729 in subjects with chronic hepatitis B results in robust and sustained HBsAg suppression. Retrieved June 27, 2021, from https://investor.arbutusbio.com/static-files/a7e1c49a-09eb-47a7-9e96-48fe9f7faef1
[3] Inhibition of Hepatitis B Surface Antigen in Chronic Hepatitis B Subjects by RNA Interference Therapeutic AB-729 is Accompanied by Upregulation of HBV-Specific T-Cell Activation Markers. Retrieved June 27, 2021, from https://investor.arbutusbio.com/static-files/e5bf2f0f-f372-4829-8c33-b351914ed2fc
注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。