糖尿病和结核病同时来袭 利福平不能干扰二甲双胍降糖
结核病（TB）仍然是发展中国家发病和死亡的主要原因。然而，祸不单行，在结核病肆虐的低和中等收入国家，糖尿病发病率也在飙升。此外，糖尿病与结核病协同作案，不仅增加了肺结核治疗失败的风险，同时也增加了糖尿病控制的难度。2019年3月，荷兰和印尼学者发表在《Clin Pharmacol Ther》的一项研究为同患糖尿病-结核病的患者带来了新希望：二甲双胍或不受利福平的影响，可有效控制血糖。
同时患有结核病和糖尿病的患者，结核病治疗失败、治愈后复发和死亡风险较高。此外，这些患者的糖尿病管理也面临挑战。抗结核药物利福平可通过增加肠道葡萄糖吸收或降低胰岛素敏感性，影响血糖浓度和诱导高血糖。更重要的是，大多数中低收入国家常用的口服降糖药物，利福平还可增加其清除率，例如，磺脲类药物在肝脏中由细胞色素P450（CYP）酶代谢，而利福平是非常有效的诱导剂。
为了克服利福平对血糖控制和维持的影响，因二甲双胍不在肝脏代谢，或是其他口服降糖药的良好替代品。此外，根据2型糖尿病治疗指南，二甲双胍是首选降糖药物，且二甲双胍价格便宜，使用广泛，与体重增加或低血糖无关。
随着世界各地糖尿病-结核病患者数量的不断增加，弄清楚二甲双胍与利福平联用的药代动力学（PK）和临床意义很有必要，但目前尚不清楚。目前结核病-糖尿病患者联合使用二甲双胍和利福平以及如何调整剂量的数据，非常有限。
荷兰和印尼学者进行的该项研究，通过测量结核病治疗期间和治疗后的血浆二甲双胍和血糖水平，评估利福平对糖尿病-结核病患者二甲双胍药代动力学及其降糖作用的影响。
研究结果显示，利福平可增加二甲双胍暴露：从0点到给药结束间隔期（AUC0~τ）的血浆浓度-时间曲线下的血浆面积和血浆峰浓度（Cmax）的几何平均比分别为（GMR；结核病治疗期间vs治疗后）1.28（90% 置信区间[CI]，1.13~1.44）和1.19（90% CI，1.02~1.38；n=22）。二甲双胍降糖的有效性未发生改变（Δ血糖-Cmax；P=0.890；n=18）。
因此，研究者认为，该人群不需要额外监测血糖。
最后，57%的二甲双胍+利福平治疗患者和38%的二甲双胍单药治疗患者出现胃肠道不良反应。鉴于此，研究者建议患者随餐服用二甲双胍和利福平，且最好间隔服用。如果发生了胃肠道不良反应，可考虑用甲氧氯普胺治疗。
值得注意的是，本研究中，利福平不影响肾清除率和肾小管分泌。由于二甲双胍也没有被过多代谢掉，研究者推测：二甲双胍总量和峰值暴露较高是二甲双胍吸收增加所致。因二甲双胍口服吸收相对较差，生物利用度仅为55%，为吸收增加留出了大量空间。OCT1、OCT3和PMAT是小肠中相关的二甲双胍转运蛋白，其中PMAT含量最丰富。利福平诱导了这些转运体的上调，可能是本研究假设的吸收增加的根本原因。利福平的确增加了健康志愿者血细胞中OCT1的表达。
但需要进一步研究来评估利福平对二甲双胍转运蛋白组织（肠道）表达的诱导作用，以确认这一机制是否可解释利福平与二甲双胍的相互作用。
总之，廉价的二甲双胍不受利福平影响，仍能很好地控制血糖，对发展中国家的患者而言是一种福音。
（选题审校：苏珊 编辑：王淳）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）
相关链接：Clin Pharmacol Ther. 2019 Mar;105(3):730-737
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30222857