哲人其萎 “渐冻”之殇

3月14日，霍金（Stephen Hawking）走了，享年76岁。

正如黑格尔曾经说过,一个民族只有具有了一些“仰望星空”的人,这个民族才有希望。哲人其萎，这个将整个宇宙作为自己实验室的人，也终于安歇，将自己归还了宇宙星辰。而夺去这位伟大的传奇物理学家强韧生命力的即是肌肉萎缩性侧索硬化症（ALS），俗称“渐冻症”。

（一）渐冻症（葛雷克氏症）以罹患此症的美国传奇纽约扬基棒球明星Luo Gehrig（1903-1941）命名，其最早发现可追溯至1869年。长期以来，渐冻症作为一种罕见病而被大众所忽视。大多人对渐冻症的了解始于2014年“冰桶挑战（IceBucket Challenge）”。这项旨在普及渐冻症的活动凭借于网络的热潮，仅在美国就有170万人参与冰桶挑战，250万人捐款，总金额达1.15亿美元。

和广泛所知的神经退行性疾病阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease）、亨廷顿氏症（Huntington’s disease）、帕金森氏症（Parkinson’s disease）相似，渐冻症是一种运动神经元退行性疾病。患病后四肢、躯体、腹腔部的肌肉逐渐无力并慢慢萎缩，身体像被冰雪“冻住”，最后严重到全身无法动弹并且不能呼吸。我国目前约有20万渐冻症患者，发病率约为5人/10万，生存期一般在3到5年。霍金是在21岁时患上渐冻症，当时医生预言他至多能再活两年。随后的日子里，他开始使用拐杖，几年之后才换成了轮椅。后来，标志性的动作、挂满高科技附件的轮椅、电子合成器发出缓慢的读音，成为他的象征。即便如此，他在剑桥任卢卡斯教授时，仍提出了黑洞蒸发理论和无边界的霍金模型，为人类物理做出了巨大的贡献。76岁的霍金也成为了存活时间最长、最为著名的渐冻症患者，毫无疑问称得上一个人间奇迹。

（二）渐冻症源于运动神经元死亡和功能的丧失，通俗地说就是我们体内负责肌肉运动的神经细胞不明原因就死掉了。其成因至今尚无定论，根据其遗传成因可分为: 家族性ALS (fALS，约占5-10%)和非家族性ALS (sALS)。研究表明，重金属、杀虫剂、兴奋性毒素可能是导致非家族性ALS 的元凶。对于渐冻症的分子机制目前有多种假说，包括SOD1在内的多个基因突变与ALS发生密切相关。人们在15−20%的家族性渐冻症患者中发现了铜锌超氧化物歧化酶SOD1基因突变。SOD1作为一种人体自身的“清道夫”，主要负责清除体内的活性氧分子自由基。SOD1基因突变将可能导致自由基对运动神经元的损伤，进而造成神经退行性功能丧失。

此外，过度活化的谷氨酸受体可能导致运动神经元内的Ca²⁺浓度上升进而造成兴奋性中毒导致神经元细胞凋亡。

科学研究远比冰桶挑战来得艰难，遗憾的是，渐冻症目前仍尚无有效治疗方法。长期以来，苯并噻唑类药物Riluzole（利鲁唑）是唯一一个可用于渐冻症治疗的药物，但通常仅能延长生存期2-3个月，且伴随有疲劳、胃部不适等多种副反应。2017年5月，新药Edaravone（依拉达奉）上市，用于治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化（ALS）。依拉达奉是一种自由基清除剂，被认为能够缓解氧化应激的影响，而这可能是ALS发病和病情发展的关键因素。

与此同时，基于渐冻症可能的发病机制，多种小分子药物也已经处于临床研究。同时基于小干扰RNA等新机制的治疗方法或许会在不远的将来为渐冻症患者带来福音。

图1. 目前处于临床研究中用于运动神经元退行疾病的药物

正如霍金曾在写给病友的信中寄语道：“将注意力放到残疾不能阻挡的事业之上，并且坚定地将它做下去！”路漫漫其修远兮，期望未来的药物研究能“解冻”更多“渐冻症”患者。

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