【文献快递】混合性生长激素泌乳素垂体腺瘤

《British Journal of  Neurosurgery》 杂志2020年1月 24日在线发表山东齐鲁医院的Gulbadin D , Li Z , Shahbaz M .等撰写的《混合性生长激素和泌乳素垂体腺瘤：12例患者报道。Patients with true mixed growth hormone and prolactin-secreting pituitary adenoma: a case series of 12 patients.》 （doi: 10.1080/02688697.2020.1713989. ）。

【目的】

混合性分泌生长激素(GH)和泌乳素(PRL)的腺瘤是垂体多激素腺瘤中最常见的类型。我们评估经蝶入路手术对混合性生长激素和泌乳素腺瘤患者的临床表现和影响，包括手术结果、并发症和预后。

【方法】

有12例患者:(男7例，女5例)在山东大学附属齐鲁医院神经外科接受手术。我们分析了术前、术后(24小时内)和在12个月随访时的激素水平以及与肿瘤体积的相关水平。

【结果】

缓解率为66.7%(8/12)，复发率为16.7%(2/12)，病因特异性死亡率为0，总体死亡率为16.7%(2/12)。术前到术后的平均值从GH52.6降到9.9 ng/ml (p = 0.0015)、PRL从321.6 降到 190.9 ng/ml (p = 0.0026)和胰岛素样生长因子-1 (IGF-1)水平从815.7 降到230.6 ng/ml (p = 0.0004)，都有显著下降。术前和随访时平均值得差异更显著，分别为GH从52.6降到 3.0 ng/ml (p = 0.002)、PRL从321.6 降到 61.6 ng/ml (p < 0.0001)和IGF-1从815.7 降到 195.0 ng/ml (p = 0.0001)。然而，肿瘤体积与所有激素水平之间没有显著的相关性。

【结论】

大多数混合性生长激素和PRL腺瘤具有进袭性，且有高的复发率和死亡率。

引言

混合性生长激素(GH)和泌乳素(PRL)垂体腺瘤比较少见，但却是最常见的多激素类型，同时产生GH和PRL。血液中这些激素水平升高会导致两种不同的症状:肢端肥大症和高泌乳素血症。先前的研究发现30% - 40%的肢端肥大症患者有高泌乳素血症。根据2017年世界卫生组织(World Health Organization)的分类，此类腺瘤可分为泌乳素生长激素细胞（mammosomatotrophs）型(分泌GH-和PRL -细胞)腺瘤(MSA)、混合性生长激素细胞(分泌GH-细胞)和泌乳素细胞(分泌PRL -细胞)腺瘤(MSLA)以及嗜酸干细胞腺瘤（acidophilic stem cell adenomas）(ASCA)。在最近的流行病学研究中，泌乳素生长激素细胞（MSA）占垂体腺瘤的2.2%。在免疫染色中，约5%的垂体腺瘤被发现为混合性生长激素泌乳素细胞腺瘤（MSLA）。基于对肢端肥大症患者的手术切除样本，大约20% - 25%的肢端肥大症腺瘤为MSLA .在泌乳素生长激素细胞腺瘤（MSA）中，生长激素（GH）和泌乳素（PRL）是由同一个泌乳素生长激素细胞共同表达的，而在混合性生长激素泌乳素细胞腺瘤（MSLA）中，这些激素分别由泌乳素细胞和伸张激素细胞分泌。最后一种类型的GH-PRL腺瘤，嗜酸干细胞腺瘤（ASCA），相对罕见，占垂体腺瘤的0.2%。然而，与主要产生生长激素的MSA和MSLA不同，ASCA主要表达PRL。

MSLA的内分泌治愈率较低，而且比单纯分泌GH的腺瘤更具进袭性。一项研究发现近30%的患者术中有肉眼可见的侵袭。一项研究发现近30%的病例术中有肉眼侵犯。同样地，ASCA也有特别的向下侵袭鞍旁结构的倾向。然而， MSA的特点是由于肿瘤细胞分化良好且呈惰性，其侵袭性极小。尽管泌乳素瘤是一种良性疾病，但混合性GH-PRL腺瘤的侵袭性因组织类型不同而不同，MSLA和ASCA的进袭性较强，MSA则更具惰性。

由于对垂体柄的效应（stalk effect），许多混合性的GH-PRL腺瘤报告有轻度的PRL升高，但特别是在中国和其他东亚国家,真正的GH-PRL混合瘤相当罕见。作者只选择患者血清 PRL≧150 ng/ml。

我们的复发患者发生正常磁共振成像的激素变化，表明激素水平比射放射影像更为敏感。与Wang等相似，我们发现PRL水平高的患者GH水平相对较低。与其他文献报道一样，发现男性和女性之间的术前GH或PRL水平无差异.

与Wang 等相似，我们发现肿瘤大小是影响手术结果的重要因素，而较大的肿瘤更容易复发。但与之前几个报道纯激素腺瘤不同，我们没有发现肿瘤体积与包括GH、PRL、绝对IGF-1和相对IGF-1等激素水平有显著相关性。缺乏这种相关性可能的原因是某些细胞类型的GH-PRL混合性腺瘤每单位体积分泌更多的激素。

多巴胺激动剂已被广泛接受为一线药物治疗高泌乳素血症，从而可以抑制生长激素和IGF-1水平。经过两年的药物治疗，多巴胺激动剂可缩小单个泌乳素瘤的肿瘤大小至停止。卡麦角林(具体针对D2受体)在单纯生长激素以及混合性分泌GH和PRL腺瘤中，在降低生长激素和胰岛素样生长因子-1方面有较好的疗效。但遗憾的是，中国没有卡麦角林。

结论

尽管根据临床行为和对治疗的反应，在手术治疗的基础上，真正的混合性分泌GH和PRL的垂体腺瘤是最具侵袭性的腺瘤，有很高的复发率以及死亡率。经蝶窦手术切除术（TS）技术是这一亚型腺瘤的治疗选择，其次是密切随访以及化疗或放射治疗。我们建议所有有肢端肥大症或高泌乳素血症临床特征的患者评估进行上述治疗的可能性。

表1。诊断时混合性GH-PRL垂体腺瘤患者的人口学特征、临床特征和腺瘤特征。

图1。垂体腺瘤图像。病例8 (A,B)和病例12 (C,D)的术前和术后图像；(A)术前MRI冠状面图像显示垂体腺瘤(箭头)；(B)术后轴位CT图像显示空蝶鞍的(箭头)；(C)术前MRI矢状位图像显示垂体大腺瘤(箭头)；(D)术后轴位CT图像显示空蝶鞍(箭头)。

表2。激素水平及免疫组化结果。

图2。激素水平。(A)术前、术后和随访阶段的GH、IGF-1和PRL水平。(B)术前、术后和随访阶段的IGF-1差异倍数变化。

图3。Kaplan Meier生存曲线。术后患者生存率。

图4。肿瘤体积与激素水平的相关性。(A)肿瘤体积与GH、PRL、IGF-1的相关性。(B)肿瘤体积与 IGF-1差异倍速改变的相关性。

图5。免疫组织化学检测。(A) 垂体腺瘤(GH+PRL)双重染色的显微照相 (X40), (病例 1 )(B)垂体腺瘤(GH+PRL)双重染色（X20）。

表3。混合性生长激素-泌乳素腺瘤患者的手术结果、术后并发症及随访。