2021年ASCO摘要黑色素瘤合集4（中文翻译版）大放送-最权威的传递最新肿瘤治疗进展的宝典

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美国临床肿瘤学会（ASCO）年会是世界上规模最大、学术水平最高、最具权威的临床肿瘤学会议，汇集了世界一流的肿瘤学专家，分享探讨国际最前沿的临床肿瘤学科研成果和治疗技术，很多重要的研究发现和临床试验成果也会选择在ASCO 年会上首次发布。

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01

【9532】Pembrolizumab(PEM)、Enorafenib(ENC)和binimetinib(BIN)三联疗法治疗晚期BRAF V600突变黑色素瘤：IMMU-T ARGET试验第一阶段剂量相关研究的最终结果。

First Author:Lisa Zimmer, Department of Dermatology, University Hospital, University Duisburg-Essen; German Cancer Consortium (DKTK), Partner Site Essen,Essen, Germany

背景：自从引入免疫检查点抑制剂(ICI)和MAPK途径抑制剂(MAPKi)以来，BRAF突变黑色素瘤的存活率显著提高。ICI和MAPKi的反应动力学具有互补性，机制研究表明MAPKi可能影响肿瘤免疫微环境。联合使用这两类药物可能会进一步提高临床效益。IMMU-TARGET是一项前瞻性、开放标签的I/II期试验，包括安全性的I期试验和随机的II期试验，以研究PEM、ENC和BIN三联疗法的耐受性和临床活性。

方法：入院未经治疗IIIB-IV期(AJCC 2017)、BRAF V600突变型黑色素瘤、可测量疾病但无活动性脑转移的单纯成人患者。剂量设计研究采用3+3设计，从剂量水平DL-0开始，应用临床推荐剂量PEM(200 Mg Q3w)、ENC(450 Mg Qd)和BIN(45 Mg Bid)。当出现大于等于两例患者出现剂量限制毒性(DLT)的情况下，ENC和BIN的剂量预计会减少(减量的DL-1的ENC和BIN剂量分别为300 mg qd和30 mg bid，DL-2的ENC和BIN剂量分别为200 mg qd和30 mg bid)。第一阶段的主要终点是安全性和耐受性。

结果：从2018年4月至2020年5月，共入选14例BRAF V600突变患者。DL-0的3例中有2例出现DLT(肌酸磷酸激酶(CPK)升高3级+细胞因子释放综合征4级；γ谷氨酰转移酶(GGT)升高3级)，不得不提前停止治疗。因此，在DL-1的另外3+3个患者入组，在这6个患者中没有观察到DLT。在最初入选的3例DL 0患者中观察到的2例DLT中有1例(孤立性GGT抬高3级)被怀疑为DLT，因为患者在没有治疗的情况下又出现了孤立性GGT抬高。结果，在DL 0又有5例患者入选：这里没有发生与DLT匹配的治疗相关不良事件(TRAE)。总体而言，14名患者中有12名(86%)经历了治疗相关的不良反应，7名(50%)经历了3级TRAE；没有致命的AE或TRAE相关死亡。丙氨酸、天冬氨酸氨基转移酶、GGT和CPK升高(14例中有6例)是最常见的3-4级TRAE。DL -0组(n=8)患者接受三联治疗18周(IQR 7.5-29)，DL-1(n=6)接受46周(IQR 27-102)治疗。总有效率为64%(95%CI=35~87)。中位随访时间分别为10.0个月(DL 0)和27.0个月(DL-1)，12个月无进展生存率分别为37.5%(95%可信区间9~67)和60%(95%可信区间13~88)。

结论：三联治疗法在两个剂量水平下都是可行和安全的，可获得临床上有意义的疾病控制。第二阶段没有启动，因为PEM加ENC和BIN的临床疗效研究目前正在 (NCT04657991)，这是一项前瞻性、随机、安慰剂对照(PEM Mono)的双盲III期试验。临床试验信息：NCT02902042。研究赞助商：默克·夏普·多姆(Merck Sharp&Dohme)和Array/辉瑞(Array/Pfizer)部分资助。

参考文献：Lisa Zimmer,et al. Triplet therapy with pembrolizumab (PEM), encorafenib (ENC) and binimetinib (BIN) in advanced, BRAF V600 mutant melanoma: Final results from the dose-finding phase I part of the IMMU-T arget trial. 2021ASCO. abs 9532

编译：陕西省人民医院肿瘤内科 张媛

02

【9533】转移性黑色素瘤患者一线ipilimumab联合抗PD-1(IPI+PD1)的进展方式和处理。

FirstAuthor: Ines Pires Da Silva, Melanoma Institute Australia, Sydney,Australia

背景：一线IPI+PD1对36%的转移性黑色素瘤患者有长期疗效；然而，大多数患者会进展，可能需要进一步治疗。我们研究了一线IPI+PD1的进展方式，以及转移性黑色素瘤患者的治疗和预后。

方法：对IPI+PD1一线的转移性黑色素瘤患者的人口学特征、疾病特征及自然属性、后续治疗和结果进行分析。多变量分析(MVA)确定与疾病进展类型相关的因素：先天抵抗(IR)定义为疾病进展或病情稳定(SD)<6月，获得性抵抗(AR)=初始反应后PD或SD大于6月。

结果：14个黑色素瘤中心的310例黑色素瘤患者中，208例(67%)在IPI+PD1治疗期间发生PD，102例(33%)在停止IPI+PD1治疗后发生PD。无进展生存期(MPFS)为2.8月(CI 95%2.7~3.0)，其中187例(60%)出现IR(MPFS 2.2[2.1~2.5])，112例(36%)出现获得性抵抗(MPFS 8.5[7.2~10.2])，11例(4%)出现假性进展，即PD后无变化治疗(MPFS 2.7mo[1.4-NA])。多变量分析ECOG PS大于等于1的患者更有可能发生先天抵抗而不是获得抵抗；在IR患者中，头颈部原发性黑色素瘤和肺转移的患者更有可能出现疾病进展小于1.5月。大多数IR患者(68%)有多个部位的疾病进展，而61%的获得抵抗患者只有一个部位PD。脑是单器官进展最常见的部位，IR占49%，AR占41%。PD随访时间为32.7mo(28.1~36.8)。PD后，61例(20%)患者获得了最好的支持治疗(26%的IR患者和11%的AR患者)。259例(80%)接受进一步治疗：39%的IR患者仅接受系统治疗(ST)，27%接受ST+局部治疗；31%的AR患者仅接受ST治疗，39%接受ST+局部治疗。在ST(+/-LOCAL)200例(65%)中，54%进行一线的系统性治疗，46%有两线系统性治疗，一线治疗36%为BRAF/Meki，32%为PD-1，7%为IPI+PD1，11%为研究用药，9%为化疗，5%为其他。在各类型一线治疗中中，先天抵抗患者的ORR均低于获得性抵抗(见表)。疾病进展患者的OS为11.4月(CI 95%9.6~16.1)，先天抵抗患者为6.4mo(CI 95%5.6~10.2)，获得性抵抗患者为26.1月(CI 95%17.1-NA)。

结论：这些数据表明，无论系统治疗类型如何，获得抵抗组与先天抵抗组相比，疾病进展患者的OS较长。BRAF/Meki、PD1+/-IPI再激发和研究药物在PD后显示IPI+PD1的活性，而化疗在这方面没有作用。研究发起人：没有。

参考文献：Ines Pires Da Silva,et al. Patterns and management of progression on first-line ipilimumab combined with anti-PD-1 (IPI+PD1) in metastatic melanoma (MM) patients.2021ASCO. abs 9533

编译：陕西省人民医院肿瘤内科 张媛

03

【9534】晚期黑色素瘤患者在接受免疫检查点阻断初步治疗(ICB)后存活5年或更长时间的特征和生存概率。

First Author: Kimberly Loo, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY

背景：ICB(ipilimumab[ipi]，nivolumab[nivo]，pembrolizumab[pbro]或nivo+ipi)治疗的一部分黑色素瘤患者获得了长久生存。虽然在临床试验中接受ICB治疗的患者的五年生存率已有报道，但对长期幸存者的临床特征、五年后的生存期和晚期复发模式知之甚少。

方法：我们回顾了所有在斯隆-凯特林纪念医院接受治疗的不能切除的III/IV期黑色素瘤患者，这些患者在第一次ICB治疗后存活至少5年(N=151)。检查了人口统计学、疾病特征和进展的性质。总生存期(OS)从ICB后5年开始计算。治疗失败时间(TTF)是根据 5年到下一次治疗、进展或死亡时间计算的。

结果：在151名长期幸存者中，首次ICB治疗的中位年龄为62岁(22-83岁)，其中男101例(66.9%)，女50例(33.1%)。第一期ICB治疗为不能切除的Ⅲ期(26例，17.2%)，M1A期(21例，13.9%)，M1b期(39例，25.8%)，M1c期(52例，34.4%)，M1d期(13例，8.6%)。黑色素瘤亚型为皮肤(122例，80.8%)，原发不明(24例，15.9%)，粘膜(3例，2%)，肢端(2例，1.3%)。首位ICB是IPI(108例，71.5%)，PD1(Nivo或Pbro)(5例，3.3%)，Nivo+IPi(37例，24.5%)。首次ICB总有效率依次为CR(76例，50.3%)、PR(27例，17.9%)、SD(16例，10.6%)、PD(32例，21.2%)。在初次ICB后进展的患者中，38例接受了随后的系统治疗：PD(L)1 20例(53%)，BRAF±MEK 9例(23.7%)，IPI 7例(18.4%)，化疗2例(5.3%)。存活者的平均随访时间为93个月。从ICB治疗后 5年起算，85%(95%可信区间：73-92%)的患者存活了5年。在那些无治疗失败的患者(N=72)中，7年无复发的概率为92%(95%CI：86-99%)。在151名患者中，只有4名患者(2.6%)在5年后病情恶化。3名患者有淋巴结的影像或病理性的疾病进展，1名患者皮下组织有进展。5年后，肺、内脏器官或中枢神经系统无进展。在分析时，13例(8.6%)患者在ICB后5年死亡，无一例死于进行性黑色素瘤。6例死于不明原因，2例死于其他原因，5例死于其他非黑色素瘤癌症相关原因。

结论：初次免疫治疗后存活5年的患者总体存活率和治疗无失败存活率都很高。考虑到生存和晚期进展的焦虑，长期存活者应该对他们良好的预后感到放心。这些数据表明，可能不需要对黑色素瘤患者在生存5年后进行积极的随访计划和影像学检查。研究发起人：没有。

参考文献：Kimberly Loo, et al. Characteristics and probability of survival for patients with advanced melanoma who live five or more years after initial treatment with immune checkpoint blockade (ICB). 2021ASCO. abs 9534

编译：陕西省人民医院肿瘤内科 张媛

04

【9535】SF3B1突变的葡萄膜黑色素瘤的临床特征及对免疫检查点抑制(ICI)的反应。

First Author: Joe M Grimes,Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, NewYork, NY

背景：转移性葡萄膜黑色素瘤中位总生存期(OS)<1年且ICI治疗总有效率<18%。SF3B1突变葡萄膜黑色素瘤是临床上独特的亚群，不同于BAP1突变类型，其特征是剪接体结构异常，可能导致新抗原提呈增加，免疫原性增强，对ICI的敏感性增加。为此，我们进行了一项多中心回顾性分析，以评估SF3B1突变葡萄膜黑色素瘤患者的自然病史和对ICI的反应。

方法：从机构数据库和AACR项目基因联合项目中确定患者。收集的数据包括：基线和复发疾病特征、分子特征、接受的治疗、治疗反应和生命状态。疗效终点包括研究者评估的RECIST RR和OS。

结果：共检出SF3B1恶性突变58例，其中R625突变56例，D781G突变1例，G742D突变1例。确诊时的中位年龄为52岁(范围14-87岁)。50%为女性。49例发生远处转移。从最初的确诊到转移的中位时间是6.1年(从0.9到26.7)。初始转移部位(n=48)为：单纯肝脏转移(52%)，非单纯肝脏转移(29%)，肝脏和非肝脏混合转移(19%)。最常见的初始转移部位是：肝(71%)、肺(29%)、软组织(13%)、淋巴结(8%)和骨(4%)。所有患者从转移开始的中位OS为3.9年(95%可信区间，2.3-6.2)，非肝病患者的OS为6.2年，而单纯肝病或混合病患者的OS为3.4年(风险比=2.12，p=0.14)，非肝病患者的中位OS为6.2年，而单纯肝病或混合疾病患者的中位OS为3.4年(风险比=2.12，p=0.14)。转移后1年的OS率为94%(95%CI，0.86~0.99)。34例因转移性疾病接受ICI治疗，27%接受过全身治疗(中位数0；范围0~3)，35%接受过肝脏局部治疗(中位数0；范围0~6)。15例患者接受单药抗PD1治疗，4例患者接受单药免疫治疗，15例患者接受联合ICI治疗。10例同时行ICI并肝区局部治疗。33例可评价患者的最佳疗效为：部分缓解9%，稳定39%，进展52%。开始ICI的中位OS为20.2个月(95%CI，13.1~27.4)。ICI后1年OS为74%(95%CI，0.59~0.90)。

结论：与未选择分子的葡萄膜黑色素瘤的历史数据相比，SF3B1突变UM的特点是转移发展较晚，更常见的累及肝外部位，以及较长的OS。观察到ICI治疗后有限的缓解率，但ICI后的中位OS和1年存活率在优于历史对照。考虑到SF3B1突变UM的病程较为缓慢，在未来的临床试验中应该包括SF3B1状态的分层。研究发起人：没有。

参考文献：Joe M Grimes,et al. Clinical characteristics of SF3B1 mutant (mut) uveal melanoma (UM) and response to immune checkpoint inhibition (ICI). 2021ASCO. abs 9535

编译：陕西省人民医院肿瘤内科 张媛

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【9536】Pembo单抗联合全反式维甲酸治疗晚期黑色素瘤。

First Author: Martin McCarter, University of Colorado Comprehensive Cancer Center, Aurora, CO

背景：髓系来源的抑制细胞(MDSCs)是有效的抗肿瘤免疫抑制因子，通常与接受免疫检查点抑制剂治疗的黑色素瘤患者预后不良有关。全反式维甲酸(ATRA)诱导MDSC分化可降低MDSC频率。这项分析试图评估全反式维甲酸和pembo联合治疗晚期黑色素瘤患者的安全性和有效性。

方法：这项单臂、单机构、I/II期研究(NCT03200847)纳入了24名被诊断为IV期黑色素瘤的患者。符合条件的患者年龄在18岁以上，以前没有接受过抗PD-1治疗。治疗包括200毫克每三周一次pembo单抗和150毫克/平方米全反式维甲酸(ATRA)口服治疗3天前四个周期注射pembo单抗，患者持续pembo单抗最多两年，直到确认病情恶化或不可接受的毒性为止。主要研究终点安全性和循环系统中髓系来源的抑制细胞减少性。根据RECIST v1.1，次要终点为总应答率(ORR)、疾病控制率(DCR)、无进展生存率(PFS)。

结果：在截止数据时(2021年2月)，22名患者的肿瘤反应是可评估的。中位随访时间为1.0年(0.3-2年)。总的来说，培溴利珠单抗和全反式维甲酸的联合用药耐受性良好。与治疗相关的不良事件最常见的是1级或2级，包括头痛(22例，92%)、疲劳(18例，75%)、皮疹(16例，66%)和恶心(8例，33%)，其中大部分与全反式维甲酸(ATRA)治疗3天的疗程相对应。10例患者有3级或更高的AEs，其中大多数是常见的ICI相关AEs。ORR为60%，DCR为83%。6个月PFS率为62%。排除被诊断为葡萄膜黑色素瘤的患者(n=2)后ORR为72%，DCR为86%，6个月PFS率为68%。配对分析显示，停用全反式维甲酸4-6周后，外周血MDSCs绝对数(p=0.002)和百分比(p=0.007)持续下降，CD3-CD19-CD56-CD11b+CD33+HLA-DR-/low。这项研究正在进行中，进一步的数据将在未来公布。

结论：本研究表明维甲酸与pembo单抗联合应用耐受性良好，提示减少MDSCs与维甲酸联合应用可提高pembo单抗的疗效。这种以MDSCs为靶点的策略与pembrolizumab相结合，值得进一步发展。研究经费：默克公司。临床试验信息：NCT03200847。研究赞助商：默克·夏普公司(Merck Sharp&Dohme Corp.)

参考文献： Martin McCarter, et al. Pembrolizumab and all-trans retinoic acid combination treatment of advanced melanoma.2021ASCO. abs 9536

编译：陕西省人民医院肿瘤内科 张媛

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【9537】Lifileucel(LN-144)是一种自体肿瘤浸润性淋巴细胞疗法，联合pembo单抗治疗晚期黑色素瘤的免疫检查点抑制剂初治患者的安全性和有效性。

First Author:Sajeve Samuel Thomas, University of Florida Health Cancer Center at Orlando Health, Orlando, FL

背景：肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)细胞治疗晚期黑色素瘤已经证明是安全和有效的，无论是在免疫检查点抑制剂(ICI)前治疗(Goff，JCO 2016)和抗PD-1/PD-L1治疗失败的患者(Sarnaik，2020)。联合应用TIL和pembrolizumab(pembo)治疗ICI初治患者已显示出令人鼓舞的疗效数据，且安全性可以接受(Jimeno，2020)。为了改善早期的治疗方案，我们探索了LN-144和pembo在ICI-初治晚期黑色素瘤患者中的联合应用。

方法：IOV-COM-202是一项在多种环境和适应症下评估TIL细胞治疗的2期多中心、多队列、开放标签研究。我们报告了1A组招募ICI-初治的晚期黑色素瘤(无法切除或转移)患者联合使用LN-144和pembo的治疗。关键的入组标准包括：小于等于三线的既往治疗，ECOG<2，1个可切除病灶用于产生脂肪细胞，大于1个的可测量病灶用于反应评估。主要终点是符合RECIST 1.1的客观应答率(ORR)和通过3级治疗-紧急不良事件(TEAE)的发生率衡量的安全性。LN-144是在集中的GMP设施中在经过22天产生的。使用环磷酰胺和氟达拉滨的非清髓性淋巴净化(NMA-LD)是在单次输注LN-144之前进行的，随后是小于6倍剂量的IL-2(60万IU/kg)。pembo在肿瘤确认后但在NMA-LD之前给药，并在每个标签的脂质体之后继续使用。

结果：截至数据提取日期(2021年2月14日)，已有7名患者接受了LN-144和pembo的联合治疗。7名接受治疗的患者中有5名为单纯治疗，1名患者曾接受BRAFi+Meki治疗，1名患者曾接受化疗；71%的患者有肝/脑损害，43%的患者LDH>最高上限。靶点病灶的平均SOD为111 mm，其中86%的患者靶点病灶>3个，在基线水平上代表了该患者组的晚期疾病。TEAE谱与Pemob、NMA-LD和IL-2的潜在不良反应发生率一致。客观有效6例，有效率86%(CR 1例，PR 5例)，SD1例。有效患者中有3例分别在3个月、4个月和13个月内因皮损相关的不良反应(AEs)而不再使用pembo，但肿瘤应答持续存在。所有有反应的患者均保持应答，最长应答持续时间为16.8月。

结论：联合LN-144和Pembo治疗晚期初治黑色素瘤患者是安全的。在相似的患者群体中，与单独使用pembo相比，86%的ORR是令人鼓舞的，特别是考虑到基线的疾病负担和患者停止治疗后反应的持续性。注册正在进行中，更新的数据将提交。临床试验信息：NCT03645928。研究赞助商：Iovance BioTreateutics，Inc.

参考文献：Sajeve Samuel Thomas, et al. Safety and efficacy of lifileucel (LN-144), an autologous, tumor infiltrating lymphocyte cell therapy in combination with pembrolizumab for immune checkpoint inhibitor naïve patients with advanced melanoma. 2021ASCO. abs 9537

编译：陕西省人民医院肿瘤内科 张媛

07

【9538】冷冻消融在不能切除的黑色素瘤患者免疫耐药中的研究。

First Author: Meghan Mooradian, Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston, MA

背景：经皮图像引导冷冻消融术(CRYO)是一种公认的调节免疫微环境的微创肿瘤学治疗方法。我们假设冷冻可以增强正在使用免疫检查点抑制剂(ICI)的黑色素瘤患者的抗肿瘤反应。方法：在这项非随机化的II期单中心研究中，不能切除的黑色素瘤ICL进展的受试者接受了扩大病灶的冷冻和ICI持续至少2个周期的治疗。根据RECIST1.1，在冷冻后6-8周进行计算机断层扫描，以确定非消融性病变的肿瘤反应，在8-12周进行确认性扫描。主要终点是安全性和可行性。次要终点是总缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)，疾病控制率定义为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)和病情稳定(SD)的患者的百分比。对冷冻前后肿瘤活检和血样进行相关分析。

结果：2018年5月至2020年7月，按方案筛查20例，入选18例，治疗17例。所有患者均接受PD-1/PD-L1单药治疗，其中12例(67%)对ICI产生了原发耐药。中位随访时间为8.5个月。消融病灶包括淋巴结4例，肺/胸膜4例，软组织/骨3例，肾上腺3例，胸壁1例，肾脏1例。围手术期事件3例(气胸、膈肌穿刺、骨髓炎)。1例患者由于ICI治疗诱发的垂体炎继而出现肾上腺危象，用应激剂量类固醇治疗后迅速纠正；消融后没有再发生新的免疫相关的不良事件，也没有4/5级事件。在可评价病例(n=17)中，ORR为18%，DCR为47%(PR 3例，SD 5例)。为了研究冷冻前肿瘤微环境的炎症状态，进行了PD-1、CD8+TIL IHC检查，并将在会上公布。其他探索性分析(序列ctDNA分析、单细胞RNA测序、HLA亚型)正在进行中。

结论：ICI进展后不能切除的黑色素瘤患者行冷冻消融是可行的，且副作用可接受。这种潜在的协同治疗转移性黑色素瘤的疗效数据令人鼓舞。相关分析正在进行中，以确定对这一新策略做出反应的生物标志物。

临床试验信息：NCT03290677。研究赞助商：慈善-对MGH黑色素瘤组织的捐赠。

参考文献： Meghan Mooradian, et al. The use of cryoablation to overcome resistance to PD-1 blockade inunresectable melanoma. 2021ASCO. abs 9538

编译：陕西省人民医院肿瘤内科 张媛

08

【9539】阿帕替尼联合抗程序性细胞死亡-1的人源化免疫球蛋白G4单克隆抗体camrelizumab治疗转移性肢端黑色素瘤患者。

First Author: Xuan Wang, Key Laboratory of Carcinogenesis and Translational Research (Ministry of Education/Beijing), Department of Renal Cancer and Melanoma, Peking University Cancer Hospital & Institute, Beijing, China

背景：转移性肢端黑色素瘤患者对抗PD-1单药治疗反应差。阿帕替尼(Apatinib)是一种血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂，是一种抗血管生成药物，与PD-1拮抗剂联合应用显示出协同治疗作用。我们进行了这项单中心、开放标签阶段试验，以评估camrelizumab联合阿帕替尼治疗晚期初治肢端黑色素瘤患者的安全性和有效性。

方法：符合条件的受试者为经组织学证实为不能切除或远端转移性肢端黑色素瘤的成人患者(年龄18-75岁)。排除标准包括未知的原发性黑色素瘤、脑转移疾病或既往使用抗PD-1单抗。入组患者采用camrelizumab单抗200 mg静脉滴注，每2周1次，联合阿帕替尼250 mg口服，每日1次。根据RECIST 1.1标准，主要终点是ORR，次要终点是安全性和RFS。

结果：2019年4月至2021年1月入选患者30例。基本特征：平均年龄56.7岁，33.3%LDH升高。肿瘤负荷中位数为45 mm(10~187)。基因突变：NRAS 4、cKit 3、BRAF 2。截至2021年1月，共评估27例，其中CR 2例，PR 4例，肿瘤缩小63%。ORR和DCR分别为22.2%和77.8%。中位随访时间8.3个月，中位PFS为8.0个月(95%CI，3.68，10.19)，1年持久有效率为83.3%，仍未达到有效时间。单因素分析显示高LDH水平与PFS呈负相关。基线肿瘤活检的全部外显子数据显示，高拷贝数变异(CNV)和高突变负荷(TMB)与疗效呈正相关，4例MDC1基因突变患者肿瘤全部缩小，2例PR。96.7%患者出现治疗相关不良反应(TRAE)，其中手足综合征占40%，蛋白尿占40%，肝功能不全占36.7%，甲状腺功能减退占30%。3~4级TRAE占33.3%。与AE相关的永久性停用发生率仅为13.3%。6例因新冠肺炎疫情延误治疗。在联合用药中没有观察到剂量限制性毒性和可疑的意外不良反应。

结论：阿帕替尼联合camrelizumab单抗治疗初治转移性肢端黑色素瘤患者可耐受，显示良好的抗肿瘤活性和改善PFS。生存情况仍在随访中。临床试验信息：NCT03955354。研究资助单位：江苏恒瑞制药有限公司。

参考文献： Xuan Wang, et al. Apatinib in combination with camrelizumab, a humanized immunoglobulin G4 monoclonal antibody against programmed cell death-1, in patients with metastatic acral melanoma. 2021ASCO. abs 9539

编译：陕西省人民医院肿瘤内科 张媛

09

【9540】黑色素瘤脑转移(MBM)患者总生存期(OS)的预测因子。

First Author: Merve Hasanov, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX

背景：由于新的系统疗法，转移性黑色素瘤患者的治疗和生存都有所改善。然而，对于这些治疗方法(TX)的使用以及它们在MBMS患者中与OS的关系，我们知之甚少。我们回顾了一大批MBM患者，以评估患者的人口学特征、疾病特征和MBM 治疗在当前时代对OS的影响。

方法：根据机构审查委员会批准的方案，对2014年至2018年MD Anderson癌症中心(MDA)诊断为MBM并接受治疗的患者的回顾性数据进行整理和分析。被诊断为葡萄膜黑色素瘤或粘膜黑色素瘤或其他癌症的患者被排除在外。收集患者人口学资料；初始黑色素瘤诊断的时间和特征；初始MBM诊断的时间和特征；之前、最初和随后的治疗方案；以及OS。从MBM诊断到最后一次临床随访(FU)测定OS。用Kaplan-Meier法估计OS，用log-ranch检验评估单变量组间差异。用Cox比例风险模型研究OS与感兴趣变量的多变量(MV)相关性。MBM的初始治疗被评估为一个随时间变化的协变量。所有统计检验均采用5%的显著性水平。

结果：共鉴定出401例MBM患者。MBM的诊断中位年龄为61岁，其中67%为男性，46%为BRAF V600突变。在MBM诊断时，大多数(70%)患者没有症状；70%的患者并发未控制的颅外疾病；36%的患者血清乳酸脱氢酶(LDH)升高。之前的治疗方案包括39%的免疫治疗(IMT)和17%的靶向治疗(TTX)。MBM脑转移数量的中位数为2个，31%的MBMS>3个。中位最大MBM直径为1.0 cm，9%MBM>3.0 cm，5%合并软脑膜疾病(LMD)。MBM 诊断后后接受的治疗包括立体定向放射外科(SRS；53%作为MBM的初始治疗，67%在MBM 诊断后的任何时候)，全脑放射治疗(WBRT；16%，35%)，开颅手术(12%，19%)，IMT(37%，74%)和/或TTX(22%，40%)。31%的患者在最初的MBM 治疗期间接受了类固醇治疗。中位随访时间为13.4(0.0-82.8)个月，中位OS为15.1月，1年和2年OS率分别为56%和40%。值得注意的是，性别、发生MBM 诊断的时间和BRAF状态与OS无关(单变量分析)。在多变量分析中，与较差的OS相关的临床特征包括年龄增加、原发肿瘤厚度增加、LDH升高、>3 个颅内转移病灶MBMS、合并软脑膜疾病、有脑转移症状和既往有免疫治疗。在MBM 诊断后任何时间进行的治疗方案中，WBRT(HR 1.9，95%CI 1.5~2.5)与OS恶化相关，SRS(HR 0.7，95%CI 0.5~0.8)和IMT(HR 0.6，95%CI 0.5~0.8)与OS改善相关。

结论：在迄今为止最大的MBM患者队列中，黑色素瘤脑转移(MBM)患者的OS有所改善。OS的预后因素包括年龄、原发肿瘤和MBM特征、既往治疗方案和MBM的治疗方案。还将介绍评估治疗方案、疾病特征和OS相互作用的附加分析。研究发起人：没有

参考文献：Merve Hasanov, et al. Predictors of overall survival (OS) in patients (pts) with melanoma brain metastasis (MBM) in the modern era.2021ASCO. abs 9540

编译：陕西省人民医院肿瘤内科 张媛

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【9541】KEYNOTE-555 Cohort B：Pembo 400mg/6周(Q6W)作为1L疗法治疗晚期黑色素瘤的疗效、安全性和药代动力学。

First Author: Conrad R. Jacobs, East Cape Onc, Cape Town,South Africa

背景：在Keynote-555中，一种基于模型的方法表明，使用pembo 400 mg Q6W的预期药物暴露与批准剂量的Pembo 200 mg或2 mg/kg Q3W的观察结果相似。Pembo  Q6W剂量现已批准。我们在Keynote-555队列B(NCT03665597)中介绍了1L Pembo 400 mg Q6W对晚期黑色素瘤患者的临时疗效、安全性和药代动力学。

方法：符合条件的患者为不能切除的III或IV期黑色素瘤，EcoG PS 小于等于1，未接受过晚期疾病的系统治疗。患者接受PEMBO 400 mg Q6W，最多18个周期(约2年)，主要疗效终点为ORR (RECISTV1.1盲法独立中心评价(BICR)。根据RECIST v1.1，次要研究终点包括BICR提供的PFS和安全性。第一周期和第四周期的药代动力学曲线和暴露情况被评估。

结果：在2019年5月至2020年1月期间，101名患者入选，接受了大于等于1周期的pembo治疗。基线特征与进展期黑色素瘤既往研究的患者队列大体相似。截止到2020年8月6日的数据截止日，所有的患者都有6个月的随访，40.6%的患者停止了研究治疗。中位持续治疗时间(范围)为8.2个月(1天~13.9个月)，中午治疗周期6个(1~11)个治疗周期。观察到的暴露于PEMBO 400 mg Q6W的变异性低于模型预测，并且在使用其他PEMBO方案的临床经验的PK参数范围内(表)。ORR为50.5%(95%CI为40.4~60.6)。CR率为12.9%，PR率为37.6%。中位PFS为13.8mo(95%CI 3.0-未达)。评估治疗后6个月和12个月的PFS发生率分别为56.5%和54.3%。所有级别的治疗相关不良反应发生率为79.2%(3-4级：6.9%；无治疗相关不良反应死亡)。最常见的免疫介导的不良反应是甲状腺功能亢进(6.9%)和甲状腺功能减退(6.9%)。

结论：pembo 400 mg q6w1线方案治疗晚期黑色素瘤可获得有临床意义的ORR。KEYNOTE555队列B的药代动力学、疗效和安全性结果支持先前基于模型的评估结果，并表明更实用的PEMBRO 400 mg Q6W方案与200 mg/kg或2 mg/kg Q3W方案的获益-风险曲线是一致的。

临床试验信息：NCT03665597。研究赞助商：这项研究的资金由默克公司(Merck&Co.，Inc.)的子公司默克·夏普·多姆公司(Merck Sharp&Dohme Corp.)提供，默克公司位于美国新泽西州凯尼尔沃斯。

参考文献：Conrad R. Jacobs, et al.KEYNOTE-555 Cohort B: Efficacy, safety, and PK of pembrolizumab(pembro) 400 mg every 6 weeks (Q6W) as 1L therapy for advanced melanoma. 2021ASCO. abs 9541

编译：陕西省人民医院肿瘤内科 张媛

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