天坛小儿神外宫剑教授访谈：儿童型弥漫性高级别胶质瘤的解读与天坛诊疗策略

国际权威杂志《Neuro-Oncology》于2021年6月发布了第五版WHO中枢神经系统（central nervous system，CNS）肿瘤分类，脑胶质瘤部分发生了巨大变化。为此，神外资讯专访了北京天坛医院小儿神经外科主任宫剑教授，请他对此变化进行解读并介绍天坛诊疗策略。

宫剑 教授

北京天坛医院

教授，主任医师，博士研究生导师，北京天坛医院小儿神经外科病区主任。中国医师协会神经外科医师分会小儿专家委员会副主任委员，中国医药教育协会小儿神经外科分会副主任委员。

主要研究方向：1.儿童颅内肿瘤；2.儿童颅脑先天性疾病。

目前主持科技部十三五、国家自然科学基金等多项课题，国内外专业杂志发表医学论著30余篇。

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一

请您解读一下新版WHO (2021) 中枢神经系统（CNS）肿瘤分类中脑胶质瘤分类的变化？

宫剑教授：

新版WHO中枢神经系统（CNS）肿瘤分类的特点，是将组织病理与基因变异检测结果紧密结合，与2016第四版相比，在脑胶质瘤方面变动较大：第一，首次将成人胶质瘤与儿童胶质瘤分开，明确提出这是两种疾病，有着不同的分子变异特征；第二，首次提出了儿童型弥漫性低级别/高级别胶质瘤的概念，其中，儿童型弥漫性高级别胶质瘤（diffuse high-grade gliomas，DHGG）由于起病急、进展快、治疗复杂、预后差，本次访谈将着重讨论。
根据新版分类，儿童型DHGG分为6个亚型（表1），包括：①儿童型弥漫性中线胶质瘤，伴H3K27改变（Diffuse midline glioma（DMG），H3K27-alterd）；②儿童型弥漫性半球胶质瘤， H3G34突变型（Diffuse hemispheric glioma（DHG），H3G34-mutant）；③儿童型弥漫性高级别胶质瘤，H3及IDH野生型（Pediatric-type DHGG, H3-wildtype and IDH-wildtype）；④婴儿型半球胶质瘤（Infant-type hemispheric glioma，IHG）；⑤儿童型弥漫性高级别胶质瘤，NOS型（Not otherwise specified）；⑥儿童型弥漫性高级别胶质瘤，NEC型（Not elsewhere classified）。除了DMG伴H3K27改变已在第四版中出现，其它5种亚型均为首次提出。
传统意义上的CNS肿瘤分级是基于组织病理特征，而新版则根据基因变异进行肿瘤分级并指导后续治疗[1]。因此，即使组织形态上表现为低级别胶质瘤，若存在预后不良的基因改变，最终会归为高级别胶质瘤。因此，新版肿瘤分级，不再局限于组织病理，更优先考虑分子病理。
表1. 2021 WHO CNS分类中儿童型DHGG的具体分型及分子特征

二

关于脑胶质母细胞瘤（GBM），新版CNS肿瘤分类仅保留成人型，取消了儿童型GBM这一概念，您是如何解读的？

宫剑教授：

新版CNS肿瘤分类，儿童患者不再使用“胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）”这一概念，仅在成人中保留，这是因为儿童GBM与成人GBM无论在基因变异还是治疗效果上完全不同，儿童型GBM预后好于成人型[2-4]。第四版（2016）中的儿童胶质母细胞瘤（GBM，WHO IV级）和儿童弥漫性中线胶质瘤（DMG，WHO IV级）都归属于第五版（2021）中的儿童型弥漫性高级别胶质瘤（DHGG，WHO 4级）。由于儿童型DHGG为全新概念，迄今只应用了两个月，本文进行回顾分析，将继续沿用儿童型GBM这一名称，请广大读者理解。

具体而言，儿童型GBM与成人型GBM有何不同呢？

（1）流行病学：成人GBM占脑胶质瘤54%、原发性颅内恶性肿瘤48%[5]，确诊中位年龄64岁，75-84岁达高峰[6]；欧美人种发病率约3.19/10万[6]，远高于亚洲人种0.59/10万[7]。儿童GBM临床少见，发病率仅为0.02-0.12/10万[8-10]，仅占儿童颅内肿瘤3%[11]，儿童型胶质瘤15%[10]。平均发病年龄8-13岁[2,11]，男性多于女性[12]。

（2）临床特征：儿童由于表述差，首发症状常为哭闹、易激惹，而癫痫发生率较成人低[13]，若出现神经功能障碍（如肢体活动障碍、失语、视力视野障碍等），常提示预后较差[14]。儿童GBM具有高侵袭性，但部位局限，较少软膜播散[3,15]，更少向颅外转移[16]。儿童GBM最常见于脑干，其次位于幕上，30-50%位于大脑半球，仅1-2%位于小脑半球[4,17,18]，而成人GBM最常见于大脑半球[5]。由于儿童型脑干GBM位置特殊，预后极差，不在本文讨论之列。北京天坛医院作为国内最大的儿童脑胶质瘤诊疗中心，我们对近百例儿童GBM术前影像进行分析，发现儿童幕上GBM影像学特点表现为三种类型：I型，瘤体显著环形强化伴中心坏死，瘤周水肿明显，与成人GBM相似（图1-A）；II型，瘤体边界清晰、均匀强化、瘤周水肿不明显，特别是儿童丘脑GBM，与儿童丘脑毛细胞型星形细胞瘤类似，而与成人丘脑GBM影像学差异明显（图1-B）；（美国洛杉矶儿童医院也证实，儿童丘脑高级别胶质瘤较少表现出大片瘤周水肿及坏死的情况[19]，术前诊断高级别胶质瘤较为困难[20]）；III型，肿瘤边界不清，存在瘤周水肿，无明显强化，CT甚至提示存在钙化，与儿童低级别胶质瘤易混淆，与成人GBM影像差异明显（图1-C）。

图1. 儿童幕上GBM的影像学特点：A—I型；B—II型；C—III型
（3）分子特征：儿童GBM与成人GBM预后如此不同，是因为两类肿瘤具有不同的基因组学和表观遗传学特性。从新版WHO分类可以看出，这两类肿瘤在分子水平上是不同的实体[10,21]：儿童IDH1/2突变、PTEN缺失、EGFR扩增及VEGF表达等较成人少见；TP53突变、BRAFV600E突变、组蛋白变异、PDGFR扩增等较成人多见，两者具体差异及临床意义见表2。
表2. 儿童GBM与成人GBM分子表达差异及临床意义
（4）预后：儿童GBM治疗效果好于成人。近年来，国内外在标准治疗（手术切除+放疗+替莫唑胺（TMZ）治疗）基础上，应用诸多全新治疗方式，成人GBM预后仍然较差[30-33]：1年生存率约41.4%，5年生存率约5.8%[34]，无进展生存期（PFS）约3.2个月，总生存期（OS）约13.6个月[35]；与此对照，北京天坛医院小儿神经外科近十年16岁以下经过标准治疗临床资料完备的65例GBM患儿，1年生存率61.5%，2年生存率为32.3%，5年生存率为12.3%，总生存期（OS）达24.3个月，远好于成人，治疗效果与国际著名儿童神经医学中心基本一致（表3），达到世界先进水平。
表3. 国际著名神经医学中心儿童与成人GBM预后对比
我们的研究还显示，儿童GBM男性预后好于女性，二者生存期有明显差异（31个月 vs 13个月）；3岁以上GBM患儿的预后好于3岁以下的幼儿，应该与术后及时放疗有关。值得关注的是，新版WHO CNS分类，儿童型DHGG推出了婴儿型半球胶质瘤这一新概念，此类型中IDH1/2突变、H3突变及EGFR扩增少见，预后较好，若存在NTRK融合基因，有研究推荐使用TRK抑制剂进行靶向治疗[39]。据此，颠覆了我们传统观念，部分婴幼儿高级别胶质瘤也应积极治疗，其内在分子机制值得深入探讨。
综上所述，儿童GBM与成人GBM在流行病学、临床特征、分子特征及治疗效果上存在显著不同。因此，新版WHO CNS肿瘤分类，脑胶质瘤分为成人型与儿童型，成人型仍保留胶质母细胞瘤（GBM）这一概念，而儿童型推出了DHGG这一全新概念，并在分子水平进行概念区分。

三

国际国内针对儿童弥漫性高级别胶质瘤的规范化治疗是什么？有什么新进展？

宫剑教授：
成人 GBM诊疗规范，国际上首推美国国立综合癌症网络（NCCN）、美国癌症协会（ACS）制定的诊疗指南，简言之，对于成人GBM患者，需要根据年龄（70岁为界）、KPS评分（60分为界）、MGMT启动子状态选择合适的标准治疗方案；对于复发的患者：弥漫时首选化疗，若有症状，则手术或姑息治疗；局限时先切除再化疗，无法切除时则直接化疗。
（1）美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）2020年GBM诊疗指南[40]：
（2）美国癌症协会（American Cancer Society，ACS），2020年GBM诊疗指南[34]：
（3）国内，主要参照国家卫生健康委员会医政医管局2018年脑胶质瘤诊疗规范[41]（江涛等编写）:
高级别脑胶质瘤强烈推荐最大范围安全切除，手术是基础治疗，放/化疗等是不可或缺的重要治疗手段。
1）放疗：高级别胶质瘤生存时间与放疗开始时间密切相关，术后早期放疗能有效延长高级别胶质瘤患者的生存期，强烈推荐术后尽早（术后2-6周）开始放疗。放疗和替莫唑胺（TMZ）同步应用，强烈推荐成人初次治疗者放疗联合TMZ同步化疗，并随后行6个周期TMZ辅助化疗。
2）化疗：肿瘤切除程度影响化疗效果。推荐化疗应在最大范围安全切除肿瘤的基础上进行。术后应尽早开始足量化疗。在保证安全的基础上，采用最大耐受剂量的化疗以及合理的化疗疗程，可以获得最佳的治疗效果。
国际国内诊疗指南均明确指出，最大安全范围切除肿瘤是GBM等高级别胶质瘤治疗的首选。针对儿童GBM，学术界已公认，手术切除程度是决定生存期的独立相关因素[3,36,42]，尽量全切肿瘤及术后尽早放化疗是目前强烈推荐的临床一线治疗方案[15,43-47]。
儿童GBM术后的综合治疗，主要包括放疗、化疗、靶向治疗及一些新兴治疗[48]。美国国家癌症数据库建议，3岁以上患儿术后常规放疗，3岁以下幼儿先进行化疗，延迟放疗[45]。儿童GBM术后生存时间与放疗开始时间密切相关，术后早期放疗可有效延长患儿的生存期，强烈推荐术后2-6周开始放疗。
化疗亦是综合治疗重要一环，但儿童GBM化疗没有标准方案，南加州大学医学院Sposto提出PCV方案（甲基苄肼、洛莫司汀、长春新碱）治疗儿童GBM，预后有显著改善[49]。替莫唑胺（TMZ）对儿童GBM的生存率改善不如成人[50]，但针对MGMT启动子甲基化的GBM，不论成人和儿童，都可受益[18]。
儿童GBM目前常用的靶向药物包括[51]：贝伐单抗（抗VEGF）、伊马替尼（抗PDGFR）、吉非替尼（抗EGFR），维罗非尼（BRAF/MEK抑制剂）、整合素抑制剂Cilengitide，抗血管生成剂Enzastaurin，组蛋白去乙酰化酶抑制剂Vorinostat等，通过抑制血管生成、诱导细胞凋亡、阻断肿瘤多种信号通路，达到抑制肿瘤生长的目的[25]。
新兴疗法也在开展临床试验，如电场治疗、震荡磁场治疗、溶瘤病毒治疗、免疫治疗、硼中子俘获治疗、端粒酶抑制剂治疗、脂肪酸合成酶抑制剂治疗、聚焦超声联合放疗等，符合各类入组条件的患儿推荐加入临床试验，寻求多元的治疗方案。需要强调，术后同步放化疗是儿童GBM一线治疗方案，靶向治疗、免疫治疗及其它新兴治疗尚未取得确切疗效，不应作为首选治疗。

四

北京天坛医院作为国内最大的儿童胶质瘤诊疗中心，请问你们针对儿童DHGG的诊疗体会？

宫剑教授：

北京天坛医院小儿神经外科每年手术治疗儿童脑胶质瘤300余例，其中DHGG近40例。针对儿童GBM手术切除程度与预后相关性，我们65例回顾性分析显示，全切除组总生存期（OS）较部分切除组明显延长（20个月vs 14个月），其中41例大脑半球GBM，24个月vs 7个月；18例丘脑GBM，19个月vs 14个月。因此，肿瘤只要不过于弥散、边界尚清晰，要尽量全切。具体术中情况：多数肿瘤色暗红、质软、烂鱼肉样，血供极其丰富，只有全切肿瘤才能彻底止血（图2-A）；但也有部分儿童丘脑GBM呈胶冻样、血供不丰富、边界较清晰、易吸除，往往误认为低级别胶质瘤，直到最终病理证实为GBM（图2-B）。

图2. A：肿瘤色暗红、质软、烂鱼肉样，血供极其丰富；B：肿瘤呈胶冻样、血供不丰富、边界尚清晰、易吸除，常误认为低级别胶质瘤

迄今为止，本组病例，生存期超过5年者8人，超过10年者1人，目前均正常学习生活，治疗效果好于成人，达到国际先进水平。

病例1

  • 12岁女性患儿，右侧丘脑占位，肿瘤镜下全切；

  • 组织病理：胶质母细胞瘤 （Ki-67：30%）；

  • 基因检测：IDH野生，H3K27M突变，TP53突变，PDGFRA突变，ATRX突变；

  • 整合诊断：儿童型弥漫性中线胶质瘤，伴H3K27改变；

  • CNS WHO分级：4级；

  • 术后状态（KPS评分）：80分；

  • 患儿术后进行标准治疗，目前术后15个月，正常学习生活。

A-F：术前CT/MR；G-H：术后一周MR，提示肿瘤全切；I-J：术后一年复查，肿瘤未见复发。患儿术后一年门诊复查，与笔者合影

病例2

  • 8岁男性患儿，左侧丘脑占位，肿瘤镜下全切；

  • 组织病理：胶质母细胞瘤 （Ki-67：20-40%）；

  • 基因检测：IDH野生，H3K27M突变，TP53突变，BRAF突变；

  • 整合诊断：儿童型弥漫性中线胶质瘤，伴H3K27改变；

  • CNS WHO分级：4级；

  • 术后状态（KPS评分）：70分；

  • 患儿术后进行标准治疗，目前术后6个月，正常学习生活。

上排：术前CT/MR；下排：术后CT/MR，提示肿瘤全切

病例3

  • 8岁男性患儿，左侧丘脑及三角区占位，肿瘤镜下全切；
  • 组织病理：胶质母细胞瘤 （Ki-67：20-60%）；
  • 基因检测：IDH野生，H3野生，ATRX突变；
  • 整合诊断：弥漫性儿童型高级别胶质瘤，H3及IDH野生型；
  • CNS WHO分级：4级；
  • 术后状态（KPS评分）：60分；
  • 患儿术后进行标准治疗，目前术后3个月，后续治疗中。
上排：术前CT/MR；下排：术后CT/MR，提示肿瘤全切

病例4

  • 9岁男性患儿，左侧丘脑占位，肿瘤镜下近全切除；

  • 组织病理：胶质母细胞瘤 （Ki-67：40-50%）；

  • 基因检测：IDH野生，H3K27M突变，TP53突变；

  • 整合诊断：儿童型弥漫性中线胶质瘤，伴H3K27改变；

  • CNS WHO分级：4级；

  • 术后状态（KPS评分）：80分；

  • 患儿术后进行标准治疗，目前术后3个月，后续治疗中。

上排：术前CT/MR；下排：术后CT/MR，提示肿瘤近全切除

病例5

  • 9岁女性患儿，左侧小脑半球占位，肿瘤镜下全切；

  • 组织病理：胶质母细胞瘤 （Ki-67：30%）；

  • 基因检测：IDH野生，H3野生，ATRX突变，PDGFRA突变；

  • 整合诊断：弥漫性儿童型高级别胶质瘤，H3及IDH野生型；

  • CNS WHO分级：4级；

  • 术后状态（KPS评分）：90分；

  • 患儿术后进行标准治疗，目前术后6个月，正常学习生活。

上排：术前CT/MR；下排：术后CT/MR，提示肿瘤全切

病例6

  • 9岁男性患儿，左侧丘脑占位，肿瘤镜下近全切除；

  • 组织病理：胶质母细胞瘤 （Ki-67：30%）；

  • 基因检测：IDH野生，H3野生，BRAF突变，PDGFRA突变；

  • 整合诊断：弥漫性儿童型高级别胶质瘤，H3及IDH野生型；

  • CNS WHO分级：4级；

  • 术后状态（KPS评分）：80分；

  • 患儿术后进行标准治疗，目前术后5.5年，正常学习生活。

上排：术前CT/MR；下排：术后CT/MR，提示肿瘤近全切除

病例7

  • 7岁男性患儿，右颞占位，肿瘤镜下全切；

  • 组织病理：胶质母细胞瘤 （Ki-67：30%）；

  • 基因检测：未进行基因检测；

  • 整合诊断：儿童型弥漫性高级别胶质瘤，NOS型；

  • CNS WHO分级：4级；

  • 术后状态（KPS评分）：90分；

  • 患儿术后进行标准治疗，目前术后7年，正常学习生活。

上排：术前CT/MR；下排：术后CT/MR，提示肿瘤全切

病例8

  • 12岁女性患儿，鞍上、左侧视束、视放射区占位，肿瘤镜下部分切除；

  • 组织病理：胶质母细胞瘤 （Ki-67：30%）；

  • 基因检测：未进行基因检测；

  • 整合诊断：儿童型弥漫性高级别胶质瘤，NOS型；

  • CNS WHO分级：4级；

  • 术后状态（KPS评分）：60分；

  • 患儿术后未完成标准治疗，术后4个月死亡。

上排：术前CT/MR；下排：术后CT/MR，提示肿瘤部分切除

病例9

  • 15岁男性患儿，右颞、底节区、枕叶多发占位，肿瘤镜下部分切除；

  • 组织病理：胶质母细胞瘤 （Ki-67：80%）；

  • 基因检测：IDH野生，H3G34R突变；

  • 整合诊断：儿童型弥漫性半球胶质瘤，H3G34突变型；

  • CNS WHO分级：4级；

  • 术后状态（KPS评分）：50分；

  • 患儿术后进行标准治疗，未结疗，随访中。

上排：术前CT/MR；下排：术后CT/MR，提示肿瘤部分切除
通过上述病例总结，儿童型弥漫性高级别胶质瘤（DHGG）预后直接相关因素除了基因变异外，还包括：
1.手术切除程度（首要相关因素），应尽量镜下全切肿瘤；
2.肿瘤局限、边界清晰者，一旦手术全切，预后好；若肿瘤弥散、种植转移无法全切者，预后不佳；
3.肿瘤Ki-67值≤30%者预后好；
4.术后KPS评分≥80分者预后好；
5.术后2-6周内开始标准治疗者预后好。

五

请谈一下北京天坛医院儿童型弥漫性高级别胶质瘤（DHGG）的诊疗规范

宫剑教授：
1. 在最大安全范围内尽量全切肿瘤是儿童型DHGG治疗的关键；
2. 年龄≥3岁患儿，术后2-6周开始放疗，推荐采用三维适形或适形调强放疗，同步替莫唑胺（TMZ）口服；年龄＜3岁幼儿先行化疗，延迟放疗；
3. 化疗目前无标准方案，可选择：PCV方案，TMZ+CCNU方案等，根据情况灵活调整；
4. 行外周血及肿瘤标本基因检测，根据检测结果寻求靶向治疗和免疫治疗方案；
5. 末次放疗后2周，行全脑全脊髓MRI强化扫描；之后间隔3个月进行复查，动态观察。
6. 尽早行科学的康复治疗，促进机体恢复。

总 结

儿童型弥漫性高级别胶质瘤（DHGG）具有特殊的分子变异特征，儿童型治疗效果明显好于成人型，保证安全的前提下尽可能全切肿瘤、辅以同步放化疗，是目前最佳治疗方案。2021新版WHO CNS肿瘤分类，更加突出了基因变异在肿瘤发育中的关键作用，必将极大促进靶向治疗、免疫治疗及各种新兴治疗的迅猛发展，进一步改善DHGG治疗效果，为广大患儿开辟美好的明天。
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