MET攻略：全覆盖！
人体的MET基因出现异常时，不仅会导致肿瘤细胞不断增殖和转移，还会出现癌症治疗过程中使某些靶向药耐药的情况。你知道MET基因异常都有哪些类型，目前又有哪些靶向药可以治疗吗？
这篇文章就将介绍MET基因异常的几种主要类型——“基因跳跃突变、扩增、融合和c-Met蛋白过表达”和相关靶向药物，跟肺腾助手一起来看看吧。
Tips
*分不清部分缓解、完全缓解、无进展生存期，肺腾全面详解来了！←戳
*驱动基因：驱动基因就是癌基因驾驶员。细胞往好的方向还是坏的方向走，由驾驶员说了算。健康人细胞的驾驶员都是好的，因此没有癌变基因；但假如这个驾驶员发生突变了，或因其他原因变成坏的驾驶员，一个正常细胞就会变成癌细胞。
MET14号外显子突变在肺腺癌中发生率约为3％，在肺鳞癌中的发生率略高于2％。MET14号外显子跳跃突变既是肺癌发生发展的一个重要原因，也是使奥希替尼耐药的罪魁祸首。MET14号外显子跳跃突变可通过PCR或二代测序（NGS）检测。MET14号外显子跳跃突变的非小细胞肺癌（NSCLC）中15-21％同时具有另一种MET基因异常：MET扩增。
回顾687例可手术亚裔肺癌患者的治疗过程，MET14号外显子跳跃突变患者生存期较短。2017年ASCO年会上一则报道也显示MET14号外显子跳跃突变非小细胞肺癌患者即使具有高突变负荷（TMB-H）和/或PD-L1高表达，接受免疫治疗仍然疗效不佳。一般来说，高突变负荷和（或）PD-L1高表达是免疫治疗能强有效的佐证。
免疫治疗效果不好，但这类患者接受靶向治疗疗效不错。2015年中首次报道了克唑替尼治疗MET14号外显子突变的晚期肺癌有显着和持久的反应（肿瘤部分缓解），其后陆续有多个MET靶向药治疗MET14号外显子突变的晚期肺癌疗效良好的案例报道，这再次激发了针对MET基因靶向治疗的研究。
一项克唑替尼的I期临床试验（PROFILE1001），根据69例MET14号外显子突变 NSCLC患者疗效来看，其中完全缓解（CR）3例，部分缓解（PR）18例， (ORR, 32% [95% CI: 21, 45])，稳定（SD）29例。
Nagio Takigawa等人从28例MET14号外显子突变 NSCLC患者使用靶向药的结果分析，25例使用克唑替尼，3例使用卡马替尼（INC280），在四周时间里，8%肿瘤完全消失，69%肿瘤缩小比例≥30%，77%的患者肿瘤缩小到一定程度并保持了一定时间。卡马替尼（INC280）有望成为首个上市的针对MET14号外显子跳跃突变的靶向药。
MET基因扩增即MET基因局部或区域的重复，就好像一个人多了几个手指头或多了一只胳膊。FISH检测是MET基因扩增的金标准，但扩增标准缺乏共识。目前的做法是按照MET/CEP7比值，分为：
阴性（<1.8）
低水平扩增（≥1.8，＜2.2）
中等水平扩增（＞2.2，＜5）
高水平扩增（≥5）
但肺癌中MET基因高水平扩增仅为0.8%，不同水平扩增的比例如下：
不同MET/CEP7的比例
临床上有时也会用二代测序（NGS）来检测MET基因扩增，但NGS对MET扩增的检测敏感性较差，可能检测不出来，而且NGS进行MET扩增检测扩增多少倍才算是扩增依然没有共识。
此外一些临床研究也会用MET基因拷贝数增加（GCN）来指代MET基因扩增，但实际上不是所有基因拷贝数增加都属于真正的基因扩增，而且GCN大于多少才算基因扩增并没有形成共识，通常情况下认为是GCN≥5。
在MET基因中低水平扩增时伴有其他驱动基因异常比例约为50%，为其他驱动基因靶向治疗耐药机制之一，但MET基因高水平扩增时罕见伴有其他驱动基因异常，因此MET基因高水平扩增主要属于驱动基因异常。
通常MET基因扩增水平的高低对MET靶向药疗效有显著影响，MET高水平扩增靶向治疗疗效更好。2014年ASCO年会上报道的一项克唑替尼治疗原发MET扩增NSCLC临床研究结果显示：克唑替尼治疗MET扩增低、中、高水平的客观缓解率，分别为0%，17%和67%。这可能的原因是癌基因成瘾现象，只有MET扩增高水平的肿瘤细胞才依赖持续活化的MET信号通路来维持生长与存活。
*癌基因成瘾是指肿瘤细胞依赖过度活跃的基因或途径以实现其生长和存活。癌的一些特性是由于癌基因的激活或抑癌基因失活引起的，这些特性的维持当然依赖于这些癌基因的功能。就像一个人因为升了官而变得骄横跋扈，如果撤了他的官，就张狂不起来了。
基因融合重排就是一个基因的片段意外地附着在另一个基因片段上，两个基因结合在一起了，这种融合基因会在细胞表面产生“嵌合蛋白” ，这种嵌合而成的新蛋白质可以促进肿瘤生长。肺癌里面典型的就是ALK融合和ROS1融合，这两种基因融合都有靶向药可以治疗。
MET基因也会和其他基因融合在一起，但很罕见，发生率可能低于1%，只有一些零星个案报道，目前发现在非小细胞肺癌中与MET基因融合的伴侣基因包括KIF5B、STARD3NL、HLA-DRB1、UBE2H、 SLC1A2、 PTPRZ1以及ATXN7L1。MET基因融合可以通过二代测序（NGS）或RNA测序检测。
就现有个案报道而言，MET基因融合既可以是驱动基因异常，也可以是EGFR靶向药耐药原因，而且都对MET靶向药如克唑替尼有反应。既然MET基因融合是可以靶向治疗的，有条件就应检测是否存在MET基因融合。
c-Met蛋白是MET基因编码生成的蛋白质，存在于细胞表面，作为肝细胞生长因子（HGF）的受体，可以理解成接收器。当HGF与c-Met蛋白结合就会激活下游信号通路，促进细胞增殖、生长、迁移、血管生成。c-Met蛋白过表达就是细胞表面c-Met蛋白过多了，c-Met蛋白这个HGF接受器过多了，肿瘤细胞就接受了过多的生长信号自然长得更疯狂。
c-Met蛋白可以通过免疫组化(IHC)检测，简易，廉价。免疫组化结果通常用“+”，“-”符号表示，“+”个数表示被染色比例，其中：
免疫组化结果除了用+表示也有H评分法表示，但H评分多少才算阳性也没有共识。
c-Met蛋白过表达在肺癌中多见，但目前却不能很好地预测靶向药的疗效。这是因为造成c-Met蛋白过表达的原因很多，可以是MET基因14号外显子跳跃突变，可以是MET基因扩增，但也可以是无意义的基因变异。这些无意义的基因变异导致虽然c-Met蛋白过表达，但MET信号通路根本没有激活，肿瘤细胞不依赖MET信号通路，MET靶向药自然无效。
由于上述原因先前那些靶向c-Met蛋白的MET单克隆抗体基本都失败了。不过随着技术发展，新型的抗体耦联药物有可能对c-Met蛋白过表达甚至低表达的肿瘤同样有效。
目前的MET靶向药可以分为两大类，一类是可以口服的小分子药物，另一类是需要静脉输注的单克隆抗体类药物，这两大类药物又分为若干类型，下面将详细介绍。
小分子靶向药
MET小分子靶向药依据与MET激酶结构域的结合方式的不同大致可分为三型（I、II、III型），其中I型抑制剂又可以细分为Ia与Ib型，Ib型抑制剂相比Ia型抑制剂特异性更高，副作用更小，而III型抑制剂Tivantinib目前已终止肺癌的临床研究。
MET小分子靶向药分类
· 卡马替尼（INC280）·
卡马替尼已经获得美国FDA优先审批资格，有望在半年内在美国上市，成为首个上市的MET靶向药。
Geometry mono-1研究显示卡马替尼单药（剂量400mg每天两次口服）治疗MET14号外显子跳跃突变，且EGFRALK均为野生型的晚期非小细胞肺癌，初治患者的客观缓解率达67.9%，中位无进展生存期达9.13个月，而先前接受过化疗的患者客观缓解率也高达40.6%，中位无进展生存期达5.42个月。卡马替尼治疗脑转移同样有效，颅内病灶的客观缓解率为54%（7/13），其中有4例患者所有脑转病灶完全消退。颅内疾病控制率超过90%（12/13）。
另一项由吴一龙教授团队开展的临床研究EGFR靶向药耐药而且MET基因扩增或c-Met蛋白过表达的EGFR突变患者接受卡马替尼联合吉非替尼治疗，总体的客观缓解率为29%，研究中卡马替尼剂量为400mg每天两次口服，吉非替尼剂量为250mg每天一次口服。
研究显示MET基因扩增，即基因拷贝数≥6组（GCN≥6）的患者疗效最好，卡马替尼联合吉非替尼的客观缓解率达47%，中位无进展生存期为5.49个月。c-Met蛋白表达强阳性患者，即MET免疫组化（IHC）检查结果3个+号的患者客观缓解率也较高，达32%。
I期临床研究结果显示，EGFR野生型，MET基因扩增（GCN≥6）或c-Met强阳性（IHC 3+），经治的患者，接受卡马替尼单药治疗的客观缓解率分别为47%和24%。
卡马替尼单药最常见（发生率>25%）的治疗相关不良反应包括周围水肿，恶心，呕吐，多数轻微。33.1%的患者出现3/4级严重不良反应，10.3%的患者因怀疑与卡马替尼治疗相关不良反应停药，与卡马替尼治疗相关的3/4级严重不良反应包括周围水肿，恶心，呕吐，疲劳和食欲下降。
· Tepotinib ·
Tepotinib已被美国FDA授予突破性疗法称号，有用于治疗MET外显子14跳跃突变非小细胞肺癌的潜力，已经进入快速审核通道。Tepotinib的II期临床研究VISION推荐剂量为500mg，每天一次口服。Tepotinib对不管几线治疗，不管是用血液活检还是组织活检确诊MET14号外显子跳跃突变都有不错的疗效，即使3线以上治疗客观缓解率（ORR）都有40%左右。脑转移患者同样有获益。
Tepotinib治疗MET14号外显子跳跃突变疗效
血液活检确诊的患者总体的中位无进展生存期为9.5个月，而组织活检确诊的患者总体的中位无进展生存期则超过10个月。
另一项由吴一龙团队开展的临床研究INSIGHT，EGFR靶向治疗耐药且无T790M突变，同时MET基因扩增或c-Met过表达的EGFR突变非小细胞肺癌患者，随机分别接受Tepotinib+吉非替尼联合治疗（T+G）或培美曲塞+顺铂或卡铂化疗。
结果显示MET基因扩增和c-Met强阳性患者T+G疗效相比化疗显著提高。这里MET基因扩增定义为GCN≥5和或MET/CEP7≥2；c-Met强阳性定义为免疫组化（IHC） 3个+。
T+G组中c-Met强阳性患者和MET基因扩增患者的中位无进展生存期分别为8.3个月和21.2个月，均优于化疗组的4个多月。
T+G组中MET基因扩增患者的中位总生存期最长，达37.3个月，远超化疗的13.1个月。
目前正在进行Tepotinib联合奥希替尼治疗EGFR靶向药耐药，EGFR突变且MET基因扩增患者的INSIGHT 2研究。
Tepotinib耐受性较好，常见不良反应为外周水肿（47.8％），腹泻（18.8％），恶心（15.9％），虚弱（10.1％）。
· 沃利替尼（Savolitnib）·
沃利替尼是和记黄埔医药设计并与阿斯利康共同开发的MET靶向药。在临床研究中沃利替尼联合奥希替尼治疗EGFR靶向药耐药，无T790M突变，而且MET基因扩增或c-Met强阳性的患者显示出初步疗效。这里MET基因扩增定义为二代测序（NGS）检测结果MET基因拷贝≥5或FISH 检测结果MET / CEP7≥2，c-Met强阳性定义为IHC 3+。
沃利替尼联合奥希替尼治疗一、二代EGFR靶向药耐药患者，客观缓解率达到52%，疾病控制率（客观缓解+疾病稳定）87%。
沃利替尼联合奥希替尼治疗第三代EGFR靶向药耐药患者，客观缓解率为25%，疾病控制率69%。
沃利替尼单药治疗MET14号外显子跳跃突变的肺肉瘤样癌和其他类型非小细胞肺癌，客观缓解率52%，疾病控制率93%，58.1%的患者治疗超过6个月。
沃利替尼单药治疗常见不良反应包括恶心、呕吐、肝功能异常、外周水肿。
· 克唑替尼（Crizotinib）·
克唑替尼是老牌的靶向药，早已在国内上市，适应症为ALK阳性、ROS1阳性非小细胞肺癌。但克唑替尼原本其实是作为MET靶向药开发的，目前已经被美国FDA授予突破性疗法称号，有用于治疗含铂化疗耐药的MET14号外显子跳跃突变的非小细胞肺癌的潜力。
PROFILE 1001研究中克唑替尼单药治疗MET14号外显子跳跃突变的非小细胞肺癌，客观缓解率为32%，中位无进展生存期7.3个月，预估的中位总生存期20.5个月。
一项I期临床研究显示克唑替尼单药治疗MET基因高度扩增的非小细胞肺癌疗效显著，这里的MET基因高度扩增定义为FISH检测结果MET/CEP7 ≥4。客观缓解40%，中位无进展生存期6.7个月。
一些个案报道克唑替尼联合厄洛替尼治疗EGFR靶向药耐药，且MET扩增的患者有一定疗效。
还有个案报道，ALK阳性患者，阿来替尼、劳拉替尼相继耐药，NGS检测结果为ALK融合伴MET基因扩增，接受克唑替尼治疗，部分缓解，获益明显。
克唑替尼耐受良好，最常见不良反应为腹泻、恶心、呕吐、外周水肿和视力障碍，多数为轻度。
· 卡博替尼（XL184 Cabozantinib）·
卡博替尼也是一个老牌的靶向药，早已在境外上市，适应症为甲状腺髓样癌、肾细胞癌和肝细胞癌。卡博替尼是一个多靶点药物，靶点包括MET, ROS1, VEGFR, RET, KIT, 和 FLT3。
目前有个案显示卡博替尼对MET14号外显子跳跃突变合并MET基因扩增的非小细胞肺癌有效，也可以治疗导致I型MET靶向药耐药的MET基因二次突变，而且可以治疗脑转移。
由于卡博替尼是个多靶点药物，不良反应较多，包括高血压、腹泻、口腔炎、手足综合症、出血、贫血、血栓、伤口难愈合、肝肾功能异常、蛋白尿等。
MET小分子靶向药耐药机制
靶向药不可避免地会面临耐药的问题，MET靶向药的耐药机制目前缺乏大规模的临床研究，多数是临床前研究、个案报道以及回顾性分析。已知小分子MET靶向药耐药机制包括MET基因二次突变，HGF扩增、EGFR扩增或突变、MDM2扩增、KRAS G13V突变、RASA1 S742*突变。
临床上报道导致I型MET靶向药耐药的MET基因二次突变有：D1228N/H、D123Y、D1246N、Y1248H、Y1230H、Asp1228Val，这些耐药突变可以被II型MET靶向药卡博替尼治疗。
目前临床上I型MET靶向药耐药后会尝试II型MET靶向药卡博替尼治疗。临床前研究显示不同MET靶向药对不同MET基因二次突变抑制力度不一样，因此有MET二次突变检测条件的可参考临床前数据处理耐药。
不同靶向药对不同MET基因二次突变抑制强度
绿色为强抑制，黄色为弱抑制、红色为无抑制
单克隆抗体靶向药
MET单克隆抗体是大分子生物制剂，与肿瘤细胞表面的c-Met蛋白结合，阻止其与HGF结合，相当于把c-Met这个生长信号接受器给堵住了，这是单克隆抗体的主要作用，此外单克隆抗体挂在细胞表面还会招引人体的免疫细胞攻击肿瘤细胞，这就是所谓抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用。
单克隆抗体类药物主要有两类，一类是单纯的单克隆抗体，另一类是抗体耦联药物（ADC），ADC药物是单克隆抗体与化疗药物的结合，相当于给化疗药物装上精准导航，除了单克隆抗体自身的抗肿瘤作用外还加上化疗药物直接杀伤肿瘤细胞，由于这个特性，不论肿瘤细胞是否依赖MET信号通路，只要肿瘤细胞表达c-Met蛋白，ADC药物就能杀伤，这是ADC药物优于单纯单克隆抗体的地方。
· JNJ-372 ·
JNJ-372是强生公司开发的新型EGFR/c-Met双特异性抗体。I期临床研究结果显示JNJ-372治疗三代EGFR靶向药耐药的患者的客观缓解率有28%（16/58），在客观缓解的患者里有8例是C797S突变，3例是MET基因扩增。JNJ-372治疗三代EGFR靶向药耐药患者的中位持续治疗时间为3个月，39%的患者仍在接受治疗。
JNJ-372最常见的治疗后出现的不良反应是输液相关反应（76％），表现为流感样症状，但主要是第一次静脉滴注时出现输液相关反应，随着治疗继续，输液相关反应发生率逐渐降低。其他不良反应包括皮疹/痤疮性皮炎（40％），呼吸困难（24％），甲沟炎（24％），瘙痒症（20％），疲劳（20％），和恶心（20％）。多数都是温和，3级及以上严重不良反应只有9%。
· Teliso-v（ABBV-399）·
Teliso-v是艾伯维公司开发的靶向c-Met的抗体耦联药物。临床研究结果显示Teliso-v单药治疗7例EGFR野生型或非敏感突变且c-Met阳性患者的客观缓解率为28.6%，疾病控制率85.7%，中位无进展生存期5.9个月。这里c-Met阳性的定义为c-Met免疫组化H评分≥150。
Teliso-v联合厄洛替尼治疗36例EGFR靶向药耐药且c-Met阳性患者，这些患者中35例c-Met免疫组化H评分≥150，1例MET基因扩增。结果客观缓解率为34.5%，疾病控制率86.2%，6个月无进展生存率51%，就是说51%的患者接受Teliso-v联合厄洛替尼治疗后肿瘤不进展，无进展生存期至少6个月。
Teliso-v常见的不良反应包括：痤疮性皮炎（38％），腹泻（36％），外周运动/感觉神经病变（轻度52％; 严重7％），呼吸困难，疲劳，低蛋白血症（各31％），食欲下降，恶心（各24％），虚弱，呕吐（各21％）。发生率≥10％的严重不良反应为肺栓塞（14％）
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