EGFR-TKI疗效、副作用大盘点，囊括一到三代！
也正是因为如此，EGFR的靶向治疗一直在飞速进步，现在靶向药都出到了第三代，在国内获批上市的药物更是多达七种：一代老将吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，二代中坚阿法替尼、达可替尼，再加上三代新锐奥希替尼和阿美替尼。
要没有点相关知识，光看这“三世同堂”的七种药物名字都能晕，还怎么选择和合理用药呢？所以这次，我们就盘点一下已获批的EGFR靶向药疗效和副作用，并结合今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上的新进展，分析靶向治疗的趋势。
除了本文所介绍的内容，其他EGFR相关新药新研究、大家并不熟悉的EGFR罕见突变、EGFR靶向耐药后的治疗策略等内容，将在这周日的直播活动（6月28日 16:00-17:00）中详细讲解。
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首先来看EGFR靶向药的一线治疗数据，获批的七种药物中，有六种已完成了一线治疗的临床III期试验，以下是它们的疗效数据。
不过只看疗效相关的数字，并不能完全说明所有问题，还需要一些进一步的解释。
首先，患者的总生存期（OS）和“后线治疗”效果有很大关系。在早期试验中，靶向药治疗耐药的患者只能换用化疗，但随着时间推移，越晚开展的临床试验中，患者越有可能在耐药后换用二代三代靶向药，从而改善治疗的整体效果。
以一代的吉非替尼和厄洛替尼为例，在较早开展的试验中，治疗组OS还只有19-22个月，但不久后就进步到26-27个月。而在FLAURA试验中作为奥希替尼的对照组时，吉非替尼/厄洛替尼治疗组患者的OS，已经达到31.9个月，后面的试验中OS就更长了。
所以一代/二代的EGFR靶向药，才会有试验数据越来越好的趋势。不过目前被FDA认可，能在一线治疗中真正延长EGFR突变患者OS的靶向药，仍然只有阿法替尼和奥希替尼两种，且疗效都局限于Del19突变型患者。
此外，三种一代EGFR靶向药的临床试验当中，并未将患者的缓解持续时间列为研究终点，因此也没有相关数据。而客观缓解率在不同药物试验中的差异，也和试验具体的患者人群组成有一定关系，并不好轻易跨试验比较。
看过一线治疗，再来看二线治疗。奥希替尼和阿美替尼两种三代EGFR靶向药，目前都获批用于二线治疗，不过奥希替尼的数据来自III期的AURA3试验，而阿美替尼还只有II期的APOLLO试验数据，且由于随访时间较短，OS尚未达到。
说完疗效，接下来就是副作用问题。由于不同靶向药的药物特征和代谢特点有所不同，副作用的发生种类、发生率、剂量调整和停药比例也不尽相同，但经过剂量调整和合适的处理，大多数患者仍然可以耐受治疗，取得较好的疗效。
由于阿美替尼尚未完成临床III期试验，这里单独列出了它在II期APOLLO试验中的安全性数据：阿美替尼治疗时3级以上不良事件发生较多的，主要是血肌酸磷酸激酶升高（6.9%），此外还有AST/ALT升高（1.6%）、腹泻（0.4%）等。
上面所有的疗效和副作用数据，都是EGFR靶向药单独使用时的结果。近些年来，靶向药联合治疗也一直在争取治疗EGFR突变患者的机会，比如EGFR靶向药联合贝伐珠单抗等抗血管生成药物，就是多个大型临床III期试验探索的目标。
遗憾的是，在今年的ASCO年会上，又一项重要试验NEJ026的最终OS数据公布，厄洛替尼+贝伐珠单抗（BE）的联合治疗再次失利。此前公布的试验PFS数据显示，BE联合治疗，能够显著延长EGFR突变患者的PFS（16.9个月对13.3个月）。
不过在OS数据方面，BE组患者的中位OS为50.7个月，而厄洛替尼单药组的OS则是46.2个月。虽然联合治疗组的中位总生存期在数字上有所延长，但没有达到统计学上的显著差异（HR 1.00），也就是没能确立更好的疗效[1]。
两年前公布的另一项临床III期试验JO25567的OS数据也提示，厄洛替尼联合贝伐珠单抗，与厄洛替尼单药相比没能延长患者的OS（47个月对47.4个月），加上BE联合治疗的副作用较多，目前还不适合用到EGFR突变患者的一线治疗。
但ASCO年会上公布的另一项临床早期研究，却让人眼前一亮，这项研究分析了一代老将吉非替尼，联合三代新锐奥希替尼，用于一线治疗的初步疗效。
选择这种联合，是考虑到靶向药的耐药机制问题。EGFR靶向药的耐药，可以根据EGFR这个基因本身是否变化，分为EGFR依赖性和非依赖性耐药。像最常导致一代二代靶向药耐药的T790M突变，就是一种依赖性耐药。奥希替尼等三代靶向药能够用于二线治疗，就是因为它们能高效抑制T790M突变，破解耐药。
而奥希替尼虽然进入临床时间不长，但耐药机制也已经初步明确，主要的依赖性耐药机制之一就是C797S突变。而对于这个突变，吉非替尼等一代靶向药有比较好的抑制作用，因此一代+三代靶向药联合，理论上可以互相破解耐药。
ASCO年会上公布的研究，是一项入组27例患者的小型探索性试验，奥希替尼+吉非替尼治疗的客观缓解率达到88.9%，疾病控制率更是高达100%！
此外试验中的患者还接受了血液EGFR突变检测，88%的患者在治疗两周后，没有检出EGFR突变，而治疗前65%的患者可检出EGFR突变。此前的研究数据显示，血浆中的EGFR突变如果能被治疗迅速清除，就预示着靶向治疗的疗效更好。
试验预估的患者中位PFS为22.5个月，且对7例耐药进展患者进行的基因二代测序，也的确没有发现C797S突变。但值得注意的是，已有9例患者因为治疗的副作用终止服药，因此这种联合治疗的安全性，还有待后续研究进一步探索[2]。
所以说，要想推动EGFR靶向治疗继续前进，造福更多的患者，不仅需要科学家和医生们在药物研发、临床探索方面的努力，还需要患者积极参与试验，三方共同合作，才能携手战胜病魔。
目前，我们平台正在推进两种第三代EGFR靶向药的临床研究，一种是EGFR和c-Met双特异性抗体amivantamab（JNJ-372），它除了能够抑制常见的Del19和L858R两种EGFR敏感突变，还对T790M耐药突变有抑制作用。
而作为双特异性抗体，amivantamab抑制的c-Met扩增，也是奥希替尼等三代靶向药的重要非依赖性耐药机制。临床早期的试验数据显示，amivantamab治疗奥希替尼耐药患者的客观缓解率达到28%，其中就包括c-Met扩增患者[3]。
此外对现有靶向药难以攻克，治疗效果甚至不如化疗的的20号外显子插入突变（Exon20ins）患者，amivantamab同样有不错的疗效。今年ASCO年会上公布的数据显示，39例Exon20ins患者，接受治疗后的客观缓解率达到36%，中位PFS达到8.3个月，是EGFR靶向药目前最大的突破，因此FDA也授予了amivantamab在治疗Exon20ins患者方面的突破性疗法资格（Breakthrough Therapy）认定[3-4]。
我们推进的另外一种三代EGFR靶向药则是RX-518（CK-101），这是一种对EGFR敏感突变和T790M等耐药突变具有高度选择性和抑制性的新药。2018年世界肺癌大会（WCLC）上公布的临床早期数据显示，RX-518治疗的客观缓解率（ORR）达到42%，高剂量组（>400ng/mL）ORR可达55%，疾病控制率同样是100%[5]。
目前这两种药物（JNJ-372和RX-518）都在开展EGFR突变非小细胞肺癌患者的临床招募，主要标准如下：
·适应症：EGFR 20号外显子插入突变的晚期非小细胞肺癌
·试验分期：I期
1.年龄≥18岁；ECOG体能评分为0或1；
2.具有组织学或细胞学证实的转移性或不可切除的非小细胞肺癌；
3.既往诊断为EGFR 20号外显子插入突变且从未使用过对20号外显子插入突变有效的靶向药治疗（如波齐替尼）；既往接受过含铂类化疗，目前接受转移性疾病治疗后发生进展；
4.有可测量的病灶。
1.既往接受过对EGFR 20号外显子插入突变有效的靶向药治疗（如波齐替尼、TAK-788）；
2.具有未治疗的脑转移的患者，具有接受过局部治疗的转移且临床稳定和无症状至少2周的患者，如果在研究治疗开始之前停止治疗或接受低剂量皮质类固醇治疗（≤10 mg泼尼松或等效药物）至少2周，则为合格患者；
3.患者在筛选前3年内患有除研究中的疾病以外的恶性肿瘤病史。
4.患者具有临床显著心血管疾病病史；
5.患者患有软脑膜疾病；
6.间质性肺疾病（ILD）病史，包括药物诱导的ILD或需要在过去2年内长期使用类固醇或其他免疫抑制剂治疗的放射性肺炎。
7.患者患有无法控制的间发性疾病，包括但不限于控制不佳的高血压或糖尿病，持续或活动性感染，或会限制依从性研究要求的精神疾病/社会情况。
注：以上为部分重要入选标准及排除标准，最终能否入选需要由研究医生判定。
RX518是一种新颖的、高选择性、高活性、不可逆的第三代EGFR-TKI，能够选择性抑制EGFR敏感型突变（21号外显子L858R突变和19号外显子缺失）和EGFR T790M耐药型突变。目前，三代药RX518正在EGFR突变阳性的非小细胞肺癌中开展临床招募，好消息是无论是对之前有用过一代、二代药的患者，还是对刚刚确诊的EGFR突变患者来说，这都是一个很好的免费使用三代药的机会！这让患者们有了新的治疗选择，也为患者减轻了极大的经济负担。
适应症人群：本研究计划招募50-70例具有EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者
主要入选标准
1. ECOG评分为0或1分；
2. 存在EGFR突变（19外显子缺失、21外显子L858R或T790M突变）；
3. 组织学或细胞学确诊，且不适合手术或放疗的局部晚期或转移性NSCLC患者或患者既往使用EGFR TKI时显示临床获益；
4. 组织学或细胞学确诊的晚期恶性实体肿瘤，经标准治疗失败，无标准治疗方案或现阶段不适用标准治疗；
5. 患者至少有一处影像学（CT、MRI）可测量病灶。
主要排除标准
1. 除了非小细胞肺癌之外，近5年内还被诊断有另外一种恶性肿瘤者（不包括已经治愈的恶性肿瘤，如完全切除的基底细胞癌和原位癌）；
2. 有间质性肺病史或临床活跃性间质性肺病者；
3. 任何无法控制的严重的与临床研究相关的问题（例如物质滥用，不受控制的精神病状态，不能控制的胸腔积液和/或心包积液，不受控的并发症，包括活动性感染、动脉血栓形成和症状性肺栓塞）。
注：以上为部分重要入选标准及排除标准，最终能否入选需要由研究医生判定。
入组益处
1.入组患者可接触到前沿治疗方式，可能会产生较好的临床生存获益；
2.患者将免除入组期间与该项目相关的医药费用和检查费用，极大减轻患者的经济负担；
3.入组全程有专业医生陪同，将获得专业规范的治疗及随访。
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参考资料：
1.Maemondo M, Fukuhara T, Saito H, et al. NEJ026: Final overall survival analysis of bevacizumab plus erlotinib treatment for NSCLC patients harboring activating EGFR-mutations [J]. Journal of Clinical Oncology, 2020, 38(15_suppl): 9506.
2.Rotow J K, Costa D B, Paweletz C P, et al. Concurrent osimertinib plus gefitinib for first-line treatment of EGFR-mutated non-small cell lung cancer (NSCLC) [J]. Journal of Clinical Oncology, 2020, 38(15_suppl): 9507.
3.Park K, John T, Kim S-W, et al. Amivantamab (JNJ-61186372), an anti-EGFR-MET bispecific antibody, in patients with EGFR exon 20 insertion (exon20ins)-mutated non-small cell lung cancer (NSCLC) [J]. Journal of Clinical Oncology, 2020, 38(15_suppl): 9512.
4.https://www.jnj.com/janssen-announces-u-s-fda-breakthrough-therapy-designation-granted-for-jnj-6372-for-the-treatment-of-non-small-cell-lung-cancer
5.Johnson M, Karlix J, Burris H, et al. OA02. 05 CK-101 (RX518), a third generation mutant-selective inhibitor of EGFR in NSCLC: results of an ongoing phase I/II trial[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2018, 13(10): S323
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